ATM Kinase dan Respon Kerusakan DNA

Tahap Aktivasi ATM

ATM adalah kinase mirip PI3K 370 kDa yang biasanya ada sebagai homodimer tidak aktif. Pemutusan untai ganda DNA dirasakan oleh kompleks MRN (MRE11 – RAD50 – NBS1), yang secara langsung merekrut ATM dan menstimulasi aktivitas kinase melalui motif pengikatan ATM NBS1 di terminal-C. ATM mengalami autofosforilasi Ser1981, melepaskan monomer aktif yang menyebar di sepanjang kromatin yang mengapit jeda. TIP60 asetiltransferase, diaktifkan oleh H4K16ac di lokasi kerusakan, mengasetilasi ATM Lys3016 — modifikasi yang diperlukan untuk aktivasi kinase penuh.

Dalam beberapa detik setelah pembentukan DSB, ATM memfosforilasi histone H2AX di Ser139 (γH2AX) melintasi domain kromatin megabase. MDC1 mengikat γH2AX dan merekrut lebih banyak ATM dalam putaran umpan balik positif, memperkuat sinyal kerusakan. Propagasi sinyal ini memastikan bahwa satu DSB menghasilkan fokus γH2AX yang terlihat secara mikroskopis yang mengandung ribuan molekul H2AX terfosforilasi — memungkinkan satu jeda untuk mengaktifkan respons seluler yang kuat.

Ataksia-Telangiektasia dan Risiko Kanker

Varian ATM germline patogen biallelik menyebabkan ataksia-telangiektasis, suatu kelainan resesif autosomal yang melibatkan penyakit neurologis progresif, disfungsi imun, kecenderungan kanker, dan radiosensitivitas yang nyata. Paparan radiasi dan perencanaan radioterapi memerlukan penilaian spesialis; sebuah situs web tidak boleh mengubah risiko tersebut menjadi aturan mutlak bagi seorang individu.

Varian ATM germline patogen heterozigot dapat meningkatkan risiko beberapa jenis kanker, dengan perkiraan yang bervariasi menurut varian dan konteks keluarga. Tumor juga dapat mengalami perubahan ATM somatik. Baik varian tumor monoallelic maupun nama gen saja tidak membuktikan hilangnya ATM sepenuhnya, defisiensi rekombinasi homolog, sensitivitas platinum, atau manfaat penghambat PARP.

Koordinasi Pos Pemeriksaan Siklus Sel melalui ATM

ATM secara bersamaan mengaktifkan tiga pos pemeriksaan siklus sel melalui kaskade fosforilasi yang berbeda. Di G1/S: ATM memfosforilasi CHK2 (Thr68), yang memfosforilasi dan menargetkan CDC25A untuk degradasi proteasomal, mencegah aktivasi CDK2 dan masuknya fase S; ATM juga memfosforilasi p53 (Ser15) dan MDM2 (Ser395), menstabilkan p53 untuk menginduksi transkripsi p21 untuk penghambatan CDK2/CDK4 yang berkelanjutan. Di pos pemeriksaan intra-S: ATM memfosforilasi NBS1 (Ser343) dan SMC1 (Ser957/966) untuk menekan pengaktifan asal yang terlambat dan melindungi garpu replikasi yang terhenti; ATM juga mengaktifkan FANCD2 untuk perlindungan garpu replikasi melalui jalur anemia Fanconi. Di G2/M: ATM mengaktifkan CHK1/CHK2 untuk memfosforilasi dan menonaktifkan CDC25B/C, mencegah defosforilasi CDK1-cyclin B dan masuknya mitosis dengan DSB yang tidak diperbaiki.

Sel kanker ATM-null melewati pos pemeriksaan ini dan memasuki mitosis dengan DSB yang tidak diperbaiki, menyebabkan kesalahan segregasi kromosom, pembentukan mikronukleus, dan ketidakstabilan genom lebih lanjut. Paradoksnya, bypass pos pemeriksaan pada tumor yang kekurangan ATM ini mempercepat evolusi klonal dan memilih sel-sel dengan perubahan onkogenik tambahan daripada menyebabkan kematian yang seragam – yang menjelaskan mengapa tumor ATM-null bersifat agresif meskipun tampaknya memiliki kapasitas penginderaan kerusakan yang berkurang.

Penghambat ATM dan Eksploitasi Terapi Kehilangan ATM

Penghambatan ATM telah dipelajari sebagai cara untuk mengubah respons terhadap radiasi dan terapi yang merusak DNA. Sifat agen, paparan sistem saraf pusat, dosis dan konteks tumor berbeda, sehingga mekanisme percobaan tidak boleh disajikan sebagai pengobatan yang sudah ada atau sebagai bukti bahwa tumor yang diubah oleh ATM akan merespons.

Hilangnya ATM juga memotivasi penelitian ATR, PARP, WEE1 dan strategi pos pemeriksaan lainnya, namun ATM bukanlah biomarker yang setara dengan BRCA. Hasil bervariasi berdasarkan kanker, status biallelic, pengujian dan agen, dan bukti subkelompok tidak boleh disajikan sebagai hubungan sintetis-mematikan yang universal. Studi kombinasi masih dalam tahap penyelidikan kecuali sumber regulasi spesifik penyakit menyatakan sebaliknya.

Poin Penting

• ·ATM diaktifkan dalam hitungan detik setelah deteksi DSB oleh kompleks MRN, menyebarkan tanda γH2AX ke seluruh domain kromatin megabase untuk menghasilkan fokus kerusakan yang terlihat secara mikroskopis dari satu DSB.
• ·ATM secara bersamaan mengaktifkan pos pemeriksaan G1/S (CHK2–CDC25A–CDK2), intra-S (NBS1–SMC1), dan G2/M (CHK1/2–CDC25B/C–CDK1), mengoordinasikan penghentian siklus sel dengan perbaikan DSB di seluruh fase.
• ·Varian ATM germline patogen biallelik menyebabkan ataksia-telangiektasia; varian patogen heterozigot dapat membawa implikasi risiko bawaan yang bersifat genetis, varian, dan spesifik keluarga.
• ·Perubahan ATM tumor tidak dengan sendirinya membuktikan hilangnya biallelic, HRD atau sensitivitas terhadap penghambatan platinum atau PARP.
• ·Kombinasi yang diarahkan pada ATM, ATR, dan pos pemeriksaan tetap menjadi pertanyaan penelitian yang spesifik terhadap agen dan penyakit; status klinis harus diperiksa dalam sumber uji coba dan peraturan saat ini.