Penjelasan Gen Penekan Tumor Teratas

Hipotesis Dua Hit dan Inaktivasi Penekan Tumor Bialel

Model dua pukulan Knudson mengusulkan bahwa kanker memerlukan inaktivasi kedua alel gen penekan tumor. Pada retinoblastoma herediter, pasien mewarisi satu alel RB1 mutan (serangan pertama) dan hanya memerlukan satu mutasi somatik pada alel yang tersisa (serangan kedua) untuk mengembangkan tumor – hal ini menjelaskan mengapa kanker herediter muncul pada usia muda dan di berbagai lokasi.

Pada kanker sporadis, kedua serangan harus terjadi secara independen dalam sel somatik yang sama, yang menjelaskan timbulnya kemudian dan presentasi unilateral. Prinsip yang sama berlaku untuk TP53 pada sindrom Li-Fraumeni, BRCA1 pada kanker payudara herediter, dan APC pada poliposis adenomatosa familial. Konsekuensi sinyal hilir dari hilangnya penekan tumor menentukan kerentanan terapeutik - hilangnya BRCA1 menyebabkan kematian sintetis penghambat PARP; Hilangnya PTEN menciptakan ketergantungan jalur PI3K/AKT/mTOR.

TP53: Penjaga Genom

TP53 adalah gen yang paling sering bermutasi pada kanker manusia, berubah pada lebih dari 50% semua jenis tumor. Protein p53 mengintegrasikan sinyal stres - pemutusan untai ganda DNA (melalui ATM), aktivasi onkogen (melalui ARF/CDKN2A), dan hipoksia (melalui HIF1A) - dan memutuskan apakah sel yang terkena harus ditahan, diperbaiki, menjadi tua, atau menjalani apoptosis.

Setelah kerusakan DNA, p53 distabilkan dengan penghambatan regulator negatif utamanya MDM2, kemudian secara transkripsi mengaktifkan CDKN1A (pengkodean p21). p21 mengikat dan menonaktifkan kompleks CDK2 dan CDK4, menyebabkan penghentian siklus sel G1. Jika kerusakan tidak dapat diperbaiki, p53 mengaktifkan target pro-apoptosis termasuk BAX dan PUMA, memulai permeabilisasi membran luar mitokondria dan jalur apoptosis intrinsik.

Varian germline TP53 patogen menyebabkan sindrom Li-Fraumeni. Sebuah kohort NCI melaporkan kejadian kanker kumulatif mendekati 100% pada usia 70 tahun, dengan variasi substansial berdasarkan jenis kelamin, usia, varian, dan jenis kanker. Spektrum mutasi TP53 pada kanker sporadis sangat konsisten: sebagian besar merupakan mutasi missense yang menghasilkan protein stabil namun tidak berfungsi, seringkali dengan efek dominan-negatif pada alel tipe liar yang tersisa.

BRCA1 dan Rekombinasi Homolog

BRCA1 adalah protein multifungsi, namun peran penting penekan tumornya terletak pada rekombinasi homolog (HR) — perbaikan kerusakan untai ganda DNA dengan ketelitian tinggi. BRCA1 direkrut untuk memecahkan situs dalam hitungan detik, di mana ia mengnukleasi kompleks multi-protein termasuk PALB2, BRCA2, dan RAD51 yang menggunakan kromatid saudara yang utuh sebagai templat untuk rekonstruksi urutan yang tepat.

Hilangnya fungsi BRCA1 memaksa sel bergantung pada jalur perbaikan yang rawan kesalahan termasuk penggabungan ujung non-homolog (NHEJ) dan penggabungan ujung yang dimediasi mikrohomologi (MMEJ), yang menyebabkan penghapusan dan translokasi yang terakumulasi seiring waktu. Fenotip 'BRCAness' ini menciptakan kerentanan yang dapat ditargetkan: penghambat PARP (olaparib, niraparib) mengeksploitasi kematian sintetik dengan memblokir jalur perbaikan kerusakan untai tunggal yang bergantung pada sel-sel yang kekurangan BRCA1.

Pembawa mutasi germline BRCA1 menghadapi sekitar 50–70% risiko kanker payudara seumur hidup dan 40–45% risiko kanker ovarium. Salpingo-ooforektomi yang mengurangi risiko pada usia 35-40 tahun pada pembawa BRCA1 secara signifikan mengurangi angka kematian akibat kanker ovarium.

Pengendalian Jalur PTEN dan PI3K

PTEN adalah fosfatase dengan spesifisitas ganda yang aktivitas lipid fosfatasenya mendefosforilasi PIP3 menjadi PIP2, secara langsung berlawanan dengan aktivitas PI3K. Hal ini menempatkan PTEN sebagai regulator negatif utama dari sumbu PI3K/AKT/mTOR – jalur onkogenik yang paling sering diaktifkan pada kanker manusia, yang diubah pada lebih dari 70% tumor.

Hilangnya PTEN menghasilkan aktivasi AKT konstitutif dan pensinyalan mTORC1 yang tidak terkendali, mendorong sintesis protein, pemrograman ulang metabolik, dan kelangsungan hidup sel. Mutasi PTEN Germline menyebabkan sindrom Cowden, sedangkan kehilangan somatik terjadi pada ~30% glioblastoma, kanker prostat, dan kanker endometrium. Alpelisib inhibitor PI3Kα disetujui untuk kanker payudara mutan PIK3CA, dan inhibitor AKT aktif pada tumor yang kekurangan PTEN.

RB1 dan Titik Pembatasan Siklus Sel

Protein retinoblastoma (pRb, dikodekan oleh RB1) adalah penegak molekuler pada titik restriksi G1. Dalam keadaan hipofosforilasi aktifnya, pRb mengikat faktor transkripsi E2F dan merekrut histon deasetilase untuk membungkam gen fase S. CDK4/CDK6-cyclin D memfosforilasi pRb selama pertengahan G1, melepaskan E2F dan mengikat sel secara ireversibel untuk membelah.

Inaktivasi biallelic RB1 menyebabkan retinoblastoma, prototipe model dua pukulan Knudson. Hilangnya RB1 somatik hampir bersifat universal pada kanker paru-paru sel kecil (~90%), umum terjadi pada kanker kandung kemih dan osteosarkoma. Hampir setiap kanker pada manusia mengganggu jalur RB pada tingkat tertentu – melalui mutasi RB1, penghapusan CDKN2A, amplifikasi CDK4, atau ekspresi berlebih cyclin D – menggarisbawahi titik pembatasan sebagai kontrol siklus sel yang paling ditargetkan secara universal dalam onkogenesis.

ATM dan Respon Kerusakan DNA

ATM adalah master kinase yang menerjemahkan keberadaan fisik dari pemutusan untai ganda DNA (terdeteksi oleh kompleks MRN) menjadi respons seluler yang terkoordinasi. Dalam beberapa menit setelah kerusakan, ATM memfosforilasi H2AX (membentuk fokus γH2AX yang terlihat dengan mikroskop), CHK2, BRCA1, dan p53, secara bersamaan mengaktifkan perbaikan dan menerapkan pos pemeriksaan di G1/S, intra-S, dan G2/M.

Perubahan ATM germline biallelik menyebabkan ataksia-telangiektasis, sedangkan varian patogen heterozigot dapat meningkatkan risiko beberapa jenis kanker. Hilangnya ATM akibat tumor sedang dipelajari sebagai biomarker pengobatan, namun hal ini tidak boleh dianggap sebagai kehilangan BRCA1/2 atau sebagai bukti respons terhadap penghambatan platinum atau PARP pada semua jenis tumor.

CDKN2A: Dua Penekan, Satu Lokus

CDKN2A adalah salah satu lokus yang paling sering dihapus pada kanker manusia karena alasan yang kuat: CDKN2A mengkodekan dua protein penekan tumor yang benar-benar terpisah dari kerangka pembacaan yang tumpang tindih. p16INK4a menghambat CDK4/CDK6 untuk mencegah fosforilasi pRb, secara langsung melindungi pos pemeriksaan G1. p14ARF menyerap MDM2 dalam nukleolus, memperkuat stabilitas dan aktivitas p53.

Oleh karena itu, penghapusan CDKN2A tunggal secara bersamaan menonaktifkan jalur RB dan p53 – dua dari tiga sirkuit penekan tumor yang paling penting. Penghapusan homozigot terjadi pada ~50% melanoma, ~30% glioblastoma, dan hampir semua kanker pankreas. Promotor p16INK4a juga merupakan salah satu lokus yang paling sering dibungkam metilasi pada bidang kanker dan prakanker.