Evolusi Klonal dan Ketidakstabilan Genomik pada Kanker

Dinamika Klonal: Batang, Cabang, dan Daun

Pengurutan multiregion menunjukkan bahwa banyak kanker mempunyai filogeni bercabang. Perubahan yang dialami oleh wilayah sampel sering disebut peristiwa utama, sedangkan peristiwa subklonal selanjutnya menempati cabang. Pengambilan sampel tidak lengkap, dan perubahan pada batang tubuh tidak secara otomatis dapat diobati atau terjadi pada setiap sel ganas. Oleh karena itu, klonalitas harus memberikan informasi, bukan mendikte, penentuan prioritas sasaran.

Ketidakstabilan kromosom dapat menyebabkan perubahan status jumlah salinan, hilangnya heterozigositas, dan penataan ulang yang kompleks. Kaitannya dengan perkembangan dan respons imun tidak bersifat satu arah: aneuploidi dapat menimbulkan stres dan keragaman, serta berkorelasi dengan penghindaran imun di beberapa situasi. Hilangnya TP53 memungkinkan kelangsungan hidup setelah kerusakan genom tetapi tidak diperlukan dan tidak cukup untuk setiap fenotip CIN.

Jalur Ketidakstabilan Genomik pada Kanker

Ketidakstabilan genom dapat muncul melalui hilangnya perbaikan ketidakcocokan, cacat rekombinasi homolog, perubahan pemeriksaan polimerase, kesalahan segregasi kromosom dan proses lainnya. Bekas luka yang terkait dengan MSI dan HRD merupakan pola yang informatif, namun tidak ada satupun yang merupakan uji fungsional real-time yang lengkap atau prediktor universal mengenai manfaat pengobatan.

Aktivitas APOBEC, paparan sinar ultraviolet, kerusakan akibat tembakau, dan proses lainnya dapat meninggalkan tanda mutasi yang khas. Inferensi tanda tangan bergantung pada luasnya pengurutan, kemurnian tumor, dan model referensi; biasanya mendukung interpretasi etiologi probabilistik daripada bukti satu paparan atau kerusakan perbaikan.

Hematopoiesis Klonal dan Dinamika Klon Pra-Maligna

Hematopoiesis klonal menggambarkan perluasan klon sel darah yang membawa perubahan somatik tanpa diagnosis keganasan hematologis. Prevalensi meningkat seiring bertambahnya usia dan sangat bergantung pada kedalaman pengurutan dan ambang batas ukuran klon. DNMT3A, TET2, ASXL1 dan JAK2 adalah gen yang berulang, namun risiko absolut perkembangan dan penyakit kardiovaskular berbeda-beda berdasarkan gen, ukuran klon, komutasi, dan konteks klinis.

Studi longitudinal menunjukkan lintasan klon yang heterogen: beberapa tetap stabil, beberapa menyusut dan yang lain berkembang. Tingkat pertumbuhan tidak tetap untuk suatu gen, dan deteksi suatu klon tidak menentukan bahwa transformasi ganas akan terjadi. Varian yang diturunkan dari darah juga dapat mengacaukan pengujian DNA tumor plasma jika analisis sel darah putih yang cocok tidak dipertimbangkan.

Biopsi Cair: Melacak Evolusi Klonal Secara Non-Invasif

Sampel DNA tumor yang beredar DNA yang ditumpahkan ke dalam darah dan dapat melengkapi pembuatan profil jaringan, namun tidak menangkap setiap lesi atau klon secara real-time. Pelepasan bervariasi berdasarkan beban tumor, anatomi, pengobatan dan sensitivitas pemeriksaan. Perubahan resistensi yang terdeteksi dapat mendahului perkembangan radiografi pada beberapa penelitian, sedangkan hasil plasma negatif mungkin tidak informatif.

Deteksi ctDNA pasca pengobatan dikaitkan dengan risiko kekambuhan pada beberapa jenis kanker dan merupakan bidang penelitian penyakit sisa yang aktif dan dapat diukur. Asosiasi dengan prognosis tidak sama dengan bukti bahwa mengubah terapi berdasarkan hasil akan meningkatkan hasil. Negatif palsu, varian hematopoiesis klonal, desain pengujian, dan bukti spesifik penyakit tetap menjadi batasan penting.

Poin Penting

• ·Banyak kanker menunjukkan evolusi bercabang, namun perubahan bersama tidak secara otomatis dapat diobati atau secara harfiah ada di setiap sel ganas.
• ·Ketidakstabilan kromosom menciptakan keragaman melalui kesalahan segregasi dan nomor salinan; Hilangnya TP53 adalah salah satu dari beberapa konteks yang memungkinkan.
• ·Pola terkait MSI dan HRD menggambarkan proses ketidakstabilan yang berbeda dan memerlukan bukti pengobatan spesifik penyakit dan pengujian.
• ·Hematopoiesis klonal menjadi lebih umum seiring bertambahnya usia, sementara risiko perkembangan sangat bervariasi menurut klon dan orang.
• ·ctDNA dapat melacak perubahan tumor tertentu dan risiko kekambuhan, namun pelepasan, negatif palsu, dan bukti kegunaan klinis membatasi interpretasi.