Mutagenesis APOBEC: Sumber Internal Mutasi Kanker

Dari Pertahanan Antivirus hingga Kerusakan Genom

APOBEC3A dan APOBEC3B bekerja pada DNA beruntai tunggal, yang terekspos secara sementara selama replikasi, transkripsi, dan perbaikan. Deaminasi sitosin menghasilkan urasil; pemrosesan selanjutnya menghasilkan transisi C>T atau, melalui perantara abasic, transversi C>G.

Mutasi sering terjadi dalam kelompok di sepanjang satu untai, sebuah pola yang disebut kataegis, yang mencerminkan ledakan proses deaminasi pada hamparan DNA untai tunggal yang terbuka.

Waktu dan Subklonalitas

Aktivitas APOBEC cenderung bersifat episodik dibandingkan konstan. Akibatnya tanda tangan tersebut sering kali diperkaya di antara mutasi subklonal, yang berarti ia aktif setelah nenek moyang tumor yang paling baru dan terus menghasilkan heterogenitas.

Hal ini menjadikan APOBEC sebagai pendorong diversifikasi genom yang sedang berlangsung, yang mempunyai implikasi terhadap seberapa representatif biopsi tunggal.

Tautan ke Resistensi Pengobatan

Pekerjaan laboratorium telah menunjukkan bahwa beberapa terapi yang ditargetkan dapat menginduksi APOBEC3A dalam sel persister yang toleran terhadap obat, mempercepat perolehan mutasi dan munculnya resistensi. Ciri khas APOBEC juga terdapat pada tumor yang berkembang setelah respons jangka panjang terhadap terapi yang ditargetkan.

Ini adalah bukti mekanistik dan praklinis. Tidak ada cara yang disetujui untuk menekan aktivitas APOBEC secara klinis, dan tanda APOBEC yang tinggi saat ini bukan merupakan biomarker yang dapat ditindaklanjuti.

Mengapa Itu Masih Penting Tanpa Dapat Ditindaklanjuti

Meskipun tanda APOBEC yang tinggi saat ini tidak memilih suatu terapi, hal ini membawa nilai interpretatif. Hal ini menandai adanya tumor yang sedang melakukan diversifikasi secara aktif, sehingga mempengaruhi seberapa besar kepercayaan yang diberikan pada biopsi tunggal dan meningkatkan kemungkinan bahwa resistensi akan muncul melalui mutasi yang baru diperoleh dibandingkan dengan klon yang sudah ada sebelumnya.

Mutasi terkait APOBEC juga menghasilkan neoantigen potensial secara tidak proporsional, jadi proses ini merupakan bagian dari alasan mengapa beberapa tumor yang bermutasi berat bersifat imunogenik. Percobaan terhadap agen yang mengeksploitasi tekanan replikasi yang ditimbulkan oleh APOBEC, seperti inhibitor ATR, menjadikannya sebagai target yang masuk akal di masa depan.

Poin Penting

• ·Enzim APOBEC3 mendeaminasi sitidin dalam DNA untai tunggal, menghasilkan kelompok mutasi konteks TpC.
• ·Tanda tangannya seringkali bersifat subklonal, sehingga APOBEC mendorong berlanjutnya heterogenitas intratumor.
• ·APOBEC telah dikaitkan dengan resistensi terapi pada model namun belum menjadi biomarker klinis.