Tanda Tangan Mutasional: Membaca Sejarah Tumor
Proses mutasi yang berbeda meninggalkan sidik jari yang berbeda pada genom. Tanda tangan mutasi adalah distribusi karakteristik perubahan basa dan konteks urutannya yang dihasilkan oleh satu proses, seperti sinar ultraviolet, asap tembakau, enzim APOBEC, atau kerusakan perbaikan tertentu. Mengurai mutasi tumor menjadi tanda dapat menunjukkan apa yang membentuknya.
Jawaban Cepat
Proses mutasi yang berbeda meninggalkan sidik jari yang berbeda pada genom. Tanda tangan mutasi adalah distribusi karakteristik perubahan basa dan konteks urutannya yang dihasilkan oleh satu proses, seperti sinar ultraviolet, asap tembakau, enzim APOBEC, atau kerusakan perbaikan tertentu. Mengurai mutasi tumor menjadi tanda dapat menunjukkan apa yang membentuknya.
Bagian dari cluster topik
Perbaikan DNA dan Ketidakstabilan Genomik
Buka panduan lengkap 15 artikelPerbandingan berdampingan
Beberapa tanda tangan substitusi basis tunggal dengan karakteristik terbaik dan apa yang dapat ditunjukkannya. Pola disederhanakan; label tanda tangan mengikuti katalog COSMIC yang banyak digunakan.
| Proses | Pola secara singkat | Apa yang ditunjukkannya |
|---|---|---|
| Sinar ultraviolet | C>T pada pirimidin yang berdekatan | Mutagenesis paparan sinar matahari (melanoma, kulit) |
| Asap tembakau | C>A transversi | Mutagenesis terkait merokok (paru-paru, kepala dan leher) |
| APOBEC | C>T dan C>G terkelompok di TpC | Aktivitas cytidine-deaminase endogen |
| Defisiensi perbaikan ketidakcocokan | Indels berulang, perubahan dasar tertentu | Konteks sindrom Lynch yang tinggi MSI |
| Defisiensi rekombinasi homolog | Penghapusan pada mikrohomologi, penataan ulang | Kemungkinan sensitivitas penghambat platinum dan PARP |
| Kerugian koreksi POLE | C>A dan C>T dalam trinukleotida tertentu | Tumor ultramutasi |
Bagaimana Tanda Tangan Didefinisikan
Kerangka kerja yang paling mapan mengklasifikasikan setiap substitusi basis tunggal berdasarkan perubahan (misalnya C>T) dan basis yang mengapit, sehingga menghasilkan 96 kategori. Kumpulan data pan-kanker yang besar difaktorkan secara matematis menjadi sekumpulan tanda referensi, masing-masing merupakan distribusi probabilitas pada 96 kategori tersebut.
Katalog tambahan tersedia untuk penyisipan dan penghapusan kecil serta untuk penataan ulang struktural. Beberapa tanda tangan referensi mempunyai penyebab yang diketahui; yang lainnya masih belum diketahui etiologinya.
Apa yang Dapat Disarankan dari Tanda Tangan
Tanda UV yang dominan menunjukkan paparan sinar matahari; ciri khas tembakau terhadap mutagenesis terkait rokok; tanda dari banyak penghapusan kecil di mikrohomologi terhadap defisiensi rekombinasi homolog; tanda tangan konteks TpC untuk aktivitas APOBEC.
Tanda tangan terakumulasi seiring berjalannya waktu, sehingga genom tumor membawa campuran yang mencerminkan seluruh sejarahnya, termasuk proses yang aktif sejak awal dan kini tidak bersuara.
Batas Interpretasi
Pemasangan tanda tangan adalah perkiraan statistik. Jumlah mutasi yang rendah, panel yang ditargetkan daripada seluruh genom, artefak pengurutan, dan tanda tangan referensi yang terkait erat semuanya mengurangi kepercayaan diri.
Tanda tangan yang terkait dengan kerusakan perbaikan merupakan bukti pendukung, bukan uji fungsional, dan harus dibaca bersamaan dengan varian sebenarnya yang terdeteksi dan konteks klinis.
Dari Tanda Tangan ke Tindakan
Sejumlah kecil tanda tangan saat ini memiliki bobot klinis langsung. Tanda tangan defisiensi-rekombinasi-homolog dan perbaikan ketidakcocokan dapat mendukung keputusan pengobatan yang biasanya dibuat berdasarkan pengujian khusus, dan tanda tangan proofreading atau APOBEC membantu menjelaskan jumlah mutasi yang sangat tinggi. Kebanyakan tanda tangan lainnya bersifat deskriptif.
Aturan praktisnya adalah bahwa tanda tangan memperkuat atau menantang hasil yang diperoleh dengan cara lain. Hal ini jarang berdiri sendiri sebagai dasar terapi, dan tanda tangan yang lemah atau berasal dari panel harus ditangani dengan hati-hati.
Poin Penting
- ·Tanda tangan mutasi adalah pola spesifik konteks yang ditinggalkan oleh proses mutasi yang berbeda.
- ·Hal ini dapat melibatkan paparan seperti sinar UV atau tembakau, atau cacat seperti HRD atau kehilangan pemeriksaan.
- ·Analisis tanda tangan adalah perkiraan probabilistik yang sangat bergantung pada luas pengujian dan jumlah mutasi.
Tempatkan gen-gen ini dalam konteks jalur
Pertanyaan yang sering diajukan
Dapatkah panel gen yang ditargetkan memberikan tanda mutasi yang dapat diandalkan?
Biasanya tidak. Pemasangan tanda tangan adalah perkiraan statistik yang memerlukan banyak mutasi; jumlah yang rendah, data panel saja, artefak pengurutan, dan tanda referensi serupa semuanya mengurangi kepercayaan, dan data seluruh genom atau seluruh eksom lebih disukai.
Apa sebenarnya yang dapat diberitahukan oleh tanda tangan mutasi kepada Anda?
Hal ini dapat mengimplikasikan paparan di masa lalu seperti sinar ultraviolet atau tembakau, atau proses seperti aktivitas APOBEC, defisiensi rekombinasi homolog, atau hilangnya pemeriksaan polimerase — sebagai bukti pendukung, bukan pengujian fungsional.
Mengapa satu tumor menunjukkan beberapa tanda?
Tanda tangan terakumulasi seiring waktu, sehingga genom tumor membawa campuran yang mencerminkan seluruh sejarahnya, termasuk proses yang aktif sejak awal dan kemudian berhenti.
Referensi
Lanjutkan Membaca
Beban Mutasional Tumor: Bagaimana TMB Diukur
2 menit membaca
Mutagenesis APOBEC: Sumber Internal Mutasi Kanker
3 menit membaca
Perbaikan Eksisi Nukleotida, Xeroderma Pigmentosum dan Respon Platinum
3 menit membaca
Mutasi Proofreading POLE dan POLD1: Tumor Ultramutasi
3 menit membaca
Skor HRD dan Bekas Luka Genomik: Apa Arti Hasil Positif HRD
3 menit membaca
Metilasi Promotor MGMT: Biomarker Pengobatan Glioma
3 menit membaca
Pilih langkah penelitian Anda berikutnya
Beralih dari penjelasan ini ke profil gen, peta jalur, atau pembaruan bukti berikutnya.
TP53 punya 100+ uji coba yang saat ini dilakukan di ClinicalTrials.gov. Intisari GeneAnalyses merangkum yang baru dan yang diubah setiap hari.