Mutasi Proofreading POLE dan POLD1: Tumor Ultramutasi

Apa Fungsi Pengoreksian

Selama replikasi, DNA polimerase epsilon (POLE) dan delta (POLD1) mensintesis untaian terdepan dan tertinggal. Ketika basa yang salah ditambahkan, polimerase dapat menggeser ujung primer ke lokasi eksonuklease 3'-ke-5' dan menghilangkan kesalahan tersebut sebelum melanjutkan. Koreksi bawaan ini mengurangi tingkat kesalahan replikasi sekitar dua kali lipat.

Perubahan missense domain eksonuklease seperti POLE P286R atau V411L, dan POLD1 S478N, mengganggu koreksi tersebut tanpa menghentikan sintesis. Kesalahan terakumulasi di seluruh genom, menghasilkan tumor yang sering digambarkan sebagai 'ultramutasi' - jumlah mutasi jauh di atas jumlah tumor yang tidak dapat diperbaiki dan tidak cocok.

Tanda Tangan Mutasi yang Berbeda

Hilangnya proofreading meninggalkan pola karakteristik: perubahan C>A yang berlebihan di lokasi TCT dan perubahan C>T di lokasi TCG. Tanda tangan ini dapat dideteksi dengan analisis genom atau exome dan membantu membedakan perubahan POLE driver asli dari varian domain eksonuklease insidental yang signifikansinya tidak pasti.

Karena varian POLE penumpang di luar domain eksonuklease tidak menghasilkan pola ini, lokasi varian yang dilaporkan dan setiap analisis tanda tangan harus dibaca bersama-sama daripada memperlakukan nama gen saja sebagai informasi.

Temuan Germline Versus Somatik

Varian domain eksonuklease Germline menyebabkan poliposis terkait pemeriksaan polimerase, suatu kondisi dominan langka yang terkait dengan polip kolorektal dan kanker serta tumor endometrium dan tumor lainnya. Oleh karena itu, hasil germline mempunyai implikasi terhadap kerabat dan memerlukan penilaian genetika.

Penggerak POLE yang hanya bersifat somatik, umum terjadi pada sebagian kanker endometrium dan kolorektal, menggambarkan tumor tersebut dan tidak dengan sendirinya menunjukkan suatu kondisi yang diturunkan. Membedakan keduanya biasanya memerlukan pengujian jaringan normal berpasangan.

Mengapa Perbedaan Penting untuk Interpretasi

Tumor ultramutasi menghasilkan banyak neoantigen yang diprediksi, dan kanker endometrium pemicu POLE sering dibahas sebagai subkelompok molekuler yang menguntungkan. Observasi pada tingkat populasi bukanlah instruksi pengobatan individual, dan konteks uji coba dan peraturan masih berlaku.

Nilai TMB dari panel yang ditargetkan mungkin tidak dapat diandalkan pada tingkat yang sangat tinggi, sehingga hasil ultramutasi mungkin memerlukan konfirmasi dengan pengujian yang lebih luas dan korelasi dengan tanda tangan mutasi.

Bagaimana Hasil Ultramutasi Digunakan

Pada kanker endometrium, mutasi domain eksonuklease POLE patogen yang terkonfirmasi mendefinisikan satu dari empat subkelompok molekuler dan secara konsisten dikaitkan dengan hasil yang sangat baik, hingga pada titik di mana pengobatan tambahan yang menurunkan eskalasi sedang dipelajari untuk penyakit mutan POLE tahap awal. Hal ini merupakan arahan penelitian, bukan praktik yang sudah mapan, dan ini berlaku secara khusus untuk driver domain eksonuklease asli, bukan untuk varian POLE apa pun.

Di antara semua jenis tumor, muatan neoantigen yang sangat tinggi pada kanker yang kekurangan pemeriksaan adalah alasan mengapa kanker ini dibahas bersamaan dengan blokade pos pemeriksaan kekebalan, dan beberapa telah merespons bahkan ketika ambang batas beban mutasi tumor standar tidak dipenuhi dengan jelas. Hubungan antara mekanisme dan imunogenisitas dikembangkan dalam panduan neoantigen dan beban mutasi tumor.

Poin Penting

• ·Hilangnya pemeriksaan POLE dan POLD1 menghasilkan jumlah mutasi genom yang sangat tinggi.
• ·Lokasi domain eksonuklease varian dan interpretasi panduan tanda tangan mutasinya.
• ·Temuan germline dan POLE somatik menjawab pertanyaan yang berbeda dan mungkin memerlukan pengujian normal berpasangan.