Perbaikan Ketidakcocokan DNA dan Sindrom Lynch

Mekanisme Perbaikan Ketidakcocokan dan Fenotipe Tinggi MSI

Pengoreksian DNA polimerase dan perbaikan ketidakcocokan bersama-sama menjaga kesalahan replikasi tetap rendah. MutSα atau MutSβ mengenali ketidakcocokan dan loop penyisipan/penghapusan yang dipilih, sementara MutLα membantu mengoordinasikan sayatan, eksisi, dan resintesis untai. Pengurangan tingkat kesalahan yang tepat bervariasi menurut sistem dan tidak boleh disajikan sebagai satu angka tetap.

Bila kedua salinan fungsional gen MMR hilang atau MLH1 dibungkam secara epigenetik, kesalahan penyisipan/penghapusan dapat terakumulasi di mikrosatelit. MSI dapat dinilai dengan pendekatan PCR atau sekuensing yang tervalidasi, sedangkan dMMR dapat dinilai melalui pola ekspresi protein dan metode lainnya. Pergeseran kerangka pengkodean dapat menghasilkan neoantigen, tetapi pengenalan kekebalan dan respons pengobatan masih bergantung pada presentasi antigen dan lingkungan tumor yang lebih luas.

Sindrom Lynch: Genetika Klinis dan Spektrum Kanker

Sindrom Lynch mengikuti warisan dominan autosomal, namun risiko kanker sangat bervariasi berdasarkan gen, varian, jenis kelamin, usia dan riwayat keluarga. NCI PDQ menggambarkan kanker kolorektal, endometrium dan kanker terkait lainnya serta memberikan bukti yang spesifik berdasarkan gen dan bukan satu rentang risiko universal seumur hidup.

Skrining tumor universal dengan imunohistokimia MMR, MSI, atau pengurutan tervalidasi direkomendasikan secara luas untuk kanker kolorektal yang baru didiagnosis dan digunakan pada jalur kanker endometrium. Skrining tumor yang abnormal bukanlah konfirmasi germline. Evaluasi yang didorong oleh genetika menentukan apakah pengujian germline dan pengujian kaskade sudah tepat, dan jadwal surveilans harus didasarkan pada panduan spesialis terkini, bukan berdasarkan halaman ini.

Pembungkaman Epigenetik MLH1 pada Kanker Kolorektal Tinggi MSI Sporadis

Banyak tumor kolorektal dengan hilangnya MLH1/PMS2 bersifat sporadis dan menunjukkan hipermetilasi promotor MLH1. BRAF V600E dikaitkan dengan jalur metilasi sporadis pada kanker kolorektal dan dapat membantu memperjelas kemungkinan sindrom Lynch. Baik status BRAF maupun metilasi tidak boleh diubah menjadi aturan risiko warisan yang bebas pengecualian tanpa algoritma lengkap dan konteks klinis.

Jalur refleks dapat mencakup pengujian BRAF dan/atau analisis metilasi MLH1 setelah kehilangan MLH1/PMS2. Rute yang tepat berbeda-beda berdasarkan jenis tumor dan protokol lokal, dan epimutasi MLH1 konstitusional atau penjelasan lain yang tidak umum mungkin memerlukan pertimbangan spesialis. Oleh karena itu, keputusan pengujian germline harus mengikuti pola patologi, riwayat pribadi dan keluarga, serta panduan genetika terkini.

Pembrolizumab pada Kanker Tinggi MSI: Bukti Klinis

Bukti penghambat pos pemeriksaan untuk tumor MSI-tinggi/dMMR adalah spesifik terhadap indikasi, usia, pengobatan sebelumnya, pengujian, dan produk. Persetujuan tumor-agnostic yang pertama memang penting secara historis, namun populasi dan kondisi pastinya harus dibaca berdasarkan label saat ini, bukan disingkat menjadi 'tumor tinggi MSI'.

Pada kanker kolorektal MSI-tinggi/dMMR yang tidak dapat dioperasi atau metastatik, KEYNOTE-177 mendukung persetujuan pembrolizumab lini pertama yang dijelaskan oleh sumber FDA di bawah. Regimen pos pemeriksaan lainnya memiliki bukti dan label terpisah. Hasil MSI-high atau dMMR mendukung diskusi onkologi; hal ini tidak menjamin respons atau menggantikan penilaian kondisi penyakit dan validitas tes.

Poin Penting

• ·MMR mengoreksi ketidakcocokan replikasi yang dipilih; hilangnya fungsi dapat menghasilkan MSI, tetapi MSI dan dMMR diukur dengan pengujian yang berbeda.
• ·Sindrom Lynch memerlukan interpretasi risiko bawaan dari temuan garis kuman patogen; tumor dMMR atau MSI-high adalah petunjuk skrining, bukan diagnosis.
• ·Metilasi MLH1 dan BRAF V600E dapat mendukung jalur kolorektal sporadis, tetapi pengecualian yang jarang terjadi dan perbedaan tipe tumor menghalangi aturan absolut.
• ·Bukti pos pemeriksaan bersifat spesifik terhadap produk, penyakit, pengobatan sebelumnya, dan pengujian, dan tidak ada biomarker yang menjamin respons.
• ·Skrining tumor universal banyak digunakan untuk kanker kolorektal, sedangkan konfirmasi germline, pengujian keluarga, dan pengawasan memerlukan perawatan berbasis genetika.