Bagaimana Tumor Menekan Aktivasi Sel T: Sinyal Pos Pemeriksaan PD-1, PD-L1, dan CTLA4

Bagaimana Tumor Memanfaatkan Sinyal PD-1/PD-L1 untuk Membungkam Sel T Efektor

PD-1 adalah reseptor penghambat yang diinduksi pada sel T teraktivasi dan sel imun lainnya. Keterlibatan PD-L1 atau PD-L2 merekrut aktivitas fosfatase ke motif sitoplasma PD-1 dan mengurangi sinyal reseptor sel T dan kostimulasi yang dipilih. Stimulasi kronis dapat menyebabkan berbagai kondisi disfungsional; ini lebih bernuansa daripada peralihan dari aktivasi ke kelelahan atau apoptosis sel T yang tidak dapat dihindari.

PD-L1 dapat diinduksi secara adaptif melalui pensinyalan IFN-γ–JAK–STAT–IRF1 dan juga dapat dipengaruhi oleh jalur onkogenik dan stres. Asosiasi jalur KRAS, MYC, STAT3 dan PI3K berbeda berdasarkan tumor dan ko-perubahan. Perubahan driver tidak menjamin ekspresi PD-L1 atau membuat penghindaran imun tidak bergantung pada infiltrasi imun di sekitarnya.

STAT3: Pendorong Onkogenik dari Penghindaran Kekebalan Tubuh

STAT3 dapat diaktifkan di bagian hilir reseptor sitokin dan kinase onkogenik dan dapat membentuk transkripsi sel tumor, stroma, dan sel imun. Pada model tertentu hal ini mempengaruhi PD-L1, presentasi antigen, sitokin dan keadaan sel myeloid. Menyebut STAT3 sebagai pengatur utama mengaburkan jalur paralel dan fakta bahwa STAT3 dapat memiliki efek spesifik tipe sel.

Kombinasi yang diarahkan STAT3 atau JAK memerlukan kehati-hatian karena pensinyalan JAK juga mendukung respons interferon yang diperlukan untuk presentasi antigen dan pembunuhan sel tumor. Menurunkan ekspresi PD-L1 tidak secara otomatis bersifat imunostimulator. Oleh karena itu, hipotesis kombinasi memerlukan bukti konteks agen, dosis, tumor, dan imun.

Pensinyalan Pos Pemeriksaan CTLA4 pada Fase Priming Sel T

CTLA4 bersaing dengan CD28 untuk CD80/CD86 dan memengaruhi fungsi sel T priming, ekspansi, dan pengatur. Efeknya menonjol pada jaringan limfoid namun tidak terbatas pada hal tersebut, dan rasio afinitas tunggal tidak mencakup penghilangan ligan, perdagangan manusia, dan konteks seluler.

Antibodi CTLA4 dan PD-1 dapat digabungkan pada penyakit tertentu karena mereka mengubah sebagian proses penghambatan yang berbeda. Khasiat dan toksisitas terkait kekebalan berbeda secara substansial berdasarkan tumor, dosis dan jadwal. Penipisan Treg bergantung pada konteks antibodi dan jaringan, dan persentase respons dari melanoma tidak boleh ditransfer ke seluruh jenis kanker.

Biomarker Prediktif: Tinggi MSI, Beban Mutasional Tumor, dan PD-L1

Imunohistokimia PD-L1 yang tinggi/dMMR, dan beban mutasi tumor dapat mendukung pemilihan pasien dalam rangkaian tertentu. Definisi mereka tidak dapat dipertukarkan: MSI dapat diukur dengan uji molekuler, dMMR dengan pendekatan protein atau genom, PD-L1 menggunakan penilaian spesifik produk dan penyakit, dan TMB bergantung pada panel dan cut-off. Daftar diagnostik pendamping FDA menghubungkan tes, biomarker, dan produk tertentu.

Korelasi yang tidak sempurna antara PD-L1, TMB, dan MSI-high mencerminkan bahwa respons pos pemeriksaan memerlukan beberapa kondisi untuk menyelaraskan: beban neoantigen yang cukup, mesin presentasi antigen fungsional (MHC kelas I yang utuh), infiltrasi sel T ke dalam tumor, dan tidak adanya jalur penekan kekebalan alternatif (peningkatan regulasi TIM-3, LAG-3, TIGIT; imunosupresi metabolik yang dimediasi IDO1; pengecualian sel T yang digerakkan oleh TGF-β). Tidak ada biomarker tunggal yang mampu menangkap faktor penentu respons multifaktorial ini – yang memotivasi panel biomarker komposit dan fenotip imun tumor.

Resistensi Primer dan Didapat terhadap Inhibitor Pos Pemeriksaan

Resistensi primer dapat melibatkan antigenisitas yang rendah, presentasi yang rusak, eksklusi sel T, keadaan myeloid atau stroma yang supresif dan fungsi efektor yang tidak efektif. WNT–β-catenin, hilangnya B2M, dan program terkait ketidakstabilan kromosom adalah contoh yang diamati dalam konteks tertentu, bukan aturan deterministik yang mengesampingkan setiap biomarker lainnya.

Resistensi yang didapat dapat melibatkan hilangnya antigen, perubahan jalur B2M atau JAK, reseptor penghambat alternatif, pengeditan imun, dan perubahan keadaan sel. Kombinasi anti-VEGF dapat mengubah pembuluh darah dan kekebalan pada penyakit tertentu, namun normalisasi dan sinergi pembuluh darah merupakan penjelasan yang bersifat kondisional dan bukan penjelasan universal.

Poin Penting

• ·Tumor secara aktif menekan aktivasi sel T melalui dua jalur pos pemeriksaan yang berbeda secara mekanis: PD-1/PD-L1 membungkam sel T efektor dalam lingkungan mikro tumor melalui defosforilasi TCR yang dimediasi SHP-2; CTLA4 memblokir priming sel T di kelenjar getah bening dengan mengungguli CD28 untuk ligan B7.
• ·Sinyal onkogenik dan inflamasi keduanya dapat memengaruhi PD-L1, namun tidak ada faktor tunggal yang menentukan ekspresi atau respons berbagai jenis tumor.
• ·MSI-high/dMMR, PD-L1, dan TMB adalah biomarker berbeda dengan peran spesifik pada pengujian, penyakit, dan produk.
• ·Blokade pos pemeriksaan ganda dapat meningkatkan hasil pada populasi tertentu sekaligus meningkatkan toksisitas terkait kekebalan; hasilnya tidak boleh ditransfer antar penyakit.
• ·Resistensi primer dan didapat bersifat heterogen dan dapat melibatkan antigenisitas, presentasi, perdagangan manusia, keadaan sel kekebalan dan evolusi tumor.