Metilasi Promotor MGMT: Biomarker Pengobatan Glioma

Protein Perbaikan yang Mengorbankan Dirinya Sendiri

MGMT mentransfer gugus alkil yang mengganggu dari O6-metilguanin ke salah satu residu sisteinnya sendiri, memulihkan guanin. Hal ini menonaktifkan molekul MGMT secara permanen, sehingga kapasitas perbaikan bergantung pada seberapa cepat sel dapat membuat protein MGMT baru.

Jika O6-metilguanin tetap bertahan dalam replikasi, ia akan berpasangan dengan timin, dan siklus perbaikan ketidakcocokan yang sia-sia memicu putusnya untai dan kematian sel. Tumor dengan MGMT yang melimpah menolak hal ini; tumor dengan MGMT kecil tidak.

Mengapa Metilasi Promotor Penting

Metilasi situs CpG pada promotor MGMT mengurangi transkripsi dan menurunkan protein MGMT. Pada glioblastoma yang baru didiagnosis dan diobati dengan temozolomide, promotor termetilasi dikaitkan dengan hasil yang lebih baik, dan bersifat prognostik dan prediktif terhadap manfaat agen alkilasi.

Percobaan telah menggunakan status metilasi untuk membuat stratifikasi pengobatan; misalnya, penambahan lomustine ke temozolomide telah dipelajari secara khusus pada tumor yang termetilasi. Status tidak menjamin tanggapan individu dan merupakan salah satu masukan di antara beberapa masukan.

Peringatan Pengujian

Metilasi MGMT biasanya diukur dengan PCR khusus metilasi, pirosekuensing, atau rangkaian metilasi, dan hasil yang mendekati ambang batas dapat berbeda antar metode. Tidak ada satu pun batasan yang disepakati secara universal.

Kualitas sampel, kemurnian tumor, dan lokasi CpG spesifik yang diinterogasi semuanya memengaruhi panggilan, sehingga metode dan nilai kuantitatif apa pun harus tetap disertakan dengan hasilnya.

Bagaimana Status Memberi Keputusan Perawatan

Pada glioblastoma yang baru didiagnosis, status metilasi memberi informasi, bukan menentukan pengobatan. Sebagian besar pasien masih menerima temozolomide dengan radioterapi tanpa memandang statusnya, namun promotor termetilasi memperkuat argumen untuk pendekatan berbasis agen alkilasi dan telah digunakan untuk memilih pasien untuk rejimen intensif seperti menambahkan lomustine. Pada pasien yang lebih tua atau lebih lemah, promotor yang tidak termetilasi dapat menggeser keseimbangan ke arah radioterapi saja atau jangka waktu yang lebih singkat.

Status bersifat prognostik dan juga prediktif, sehingga status ini juga membentuk perbincangan tentang kemungkinan kelayakan kursus dan uji coba. Ini merupakan salah satu masukan selain status IDH, usia, status kinerja dan luasnya reseksi bedah.

Poin Penting

• ·MGMT membalikkan alkilasi O6-guanin dalam reaksi stoikiometri yang menonaktifkan dirinya sendiri.
• ·Metilasi promotor membungkam MGMT dan memperkirakan manfaat yang lebih besar dari temozolomide pada glioblastoma.
• ·Pengujian metilasi bervariasi di dekat ambang batas, sehingga metode dan batas waktunya menjadi tanggung jawab laporan.