Metilasi DNA pada Kanker: Pembungkaman dan Ketidakstabilan

Dua Perubahan Berlawanan Sekaligus

Sel normal menjaga sebagian besar wilayah promotor padat CpG (pulau CpG) tidak termetilasi dan aktif, sementara metilasi elemen berulang dan gurun gen untuk menjaganya tetap tenang. Kanker membalikkan hal ini di kedua sisi.

Hipermetilasi fokus dari promotor penekan tumor, misalnya CDKN2A, MLH1 atau BRCA1, membungkam gen-gen tersebut sama efektifnya dengan penghapusan. Secara bersamaan, hipometilasi global mengaktifkan kembali unsur-unsur transposable, meningkatkan ketidakstabilan kromosom dan dapat mengaktifkan gen yang seharusnya dimatikan.

Bagaimana Timbulnya

Metilasi ditulis oleh enzim DNMT dan dibalik melalui enzim TET. Perubahan ekspresi atau mutasinya, perubahan metabolisme yang mempengaruhi kofaktor yang dibutuhkannya, dan mutasi pada regulator kromatin yang memandu semuanya berkontribusi.

Mutasi IDH1 dan IDH2 adalah contoh yang jelas: onkometabolit yang dihasilkannya menghambat enzim TET dan demetilase Jumonji, menyebabkan fenotip hipermetilasi.

Penggunaan Diagnostik dan Deteksi

Profil metilasi genom sekarang menjadi pengklasifikasi rutin untuk tumor dan sarkoma sistem saraf pusat, sering kali menyelesaikan kasus yang tidak dapat diselesaikan oleh histologi. Tes metilasi gen tunggal seperti status promotor MGMT memandu pengobatan pada glioblastoma.

Pola metilasi dalam sirkulasi DNA adalah dasar dari beberapa tes deteksi dini multi-kanker, karena dapat menunjukkan keberadaan dan jaringan asal tumor.

Dari Metilasi hingga Terapi

Metilasi DNA dapat dilakukan dengan cara yang terbatas. Agen hipometilasi azacitidine dan decitabine menghabiskan DNMT1 dan merupakan standar pada sindrom myelodysplastic risiko tinggi dan, dengan venetoclax, pada leukemia myeloid akut; efeknya pada tumor padat masih lemah. Inhibitor IDH secara tidak langsung mengurangi hipermetilasi yang disebabkan oleh IDH mutan.

Temuan hipermetilasi promotor pada laporan terkadang berguna secara langsung - status MGMT pada glioblastoma adalah kasus yang paling jelas - namun lebih sering menjelaskan mengapa penekan tumor tidak bersuara meskipun urutannya utuh, atau mendukung klasifikasi tumor berbasis metilasi. Sisi obat tercakup dalam panduan agen hipometilasi.

Poin Penting

• ·Kanker menggabungkan hipermetilasi promotor fokus dengan hipometilasi seluruh genom.
• ·Hipermetilasi promotor dapat membungkam penekan tumor seutuhnya seperti mutasi atau penghapusan.
• ·Profil metilasi digunakan untuk klasifikasi tumor dan untuk deteksi kanker DNA yang bersirkulasi.