Agen Hipometilasi: Azacitidine dan Decitabine

Cara Kerjanya

Pada dosis rendah yang digunakan secara klinis, obat ini bekerja terutama melalui hipometilasi daripada sitotoksisitas langsung. Digabungkan ke dalam DNA sebagai pengganti sitidin, mereka membentuk ikatan kovalen dan ireversibel dengan DNMT1 saat ia mencoba menyalin pola metilasi ke untai baru.

DNMT1 kemudian terdegradasi, sehingga setiap pembelahan sel selanjutnya mengencerkan metilasi lebih lanjut. Gen yang dibungkam, termasuk beberapa penekan tumor dan gen yang membuat sel-sel leukemia lebih terlihat oleh sistem kekebalan tubuh, dapat diekspresikan kembali.

Dimana Digunakan

Azacitidine dan decitabine merupakan standar untuk sindrom myelodysplastic berisiko tinggi dan untuk leukemia myelomonocytic kronis. Pada leukemia myeloid akut, azacitidine dikombinasikan dengan inhibitor BCL2 venetoclax sekarang banyak digunakan untuk pasien yang tidak cocok untuk kemoterapi intensif.

Kombinasi oral decitabine dengan cedazuridine, yang menghalangi pemecahannya di usus, memungkinkan pemberian dosis rawat jalan.

Apa yang Diharapkan

Responsnya biasanya lambat, seringkali memakan waktu empat hingga enam siklus, dan pengobatan dilanjutkan selama berhasil. Memburuknya jumlah darah secara dini adalah hal biasa dan tidak selalu menunjukkan kegagalan.

Agen-agen ini memodifikasi perjalanan penyakit dan dapat meningkatkan kelangsungan hidup pada populasi yang diteliti tetapi tidak bersifat menyembuhkan dengan sendirinya, dan penyakit yang disebabkan oleh mutasi TP53 cenderung memberikan respons yang kurang tahan lama.

Penggunaan Praktis dan Keterbatasannya

Azacitidine diberikan melalui suntikan subkutan atau infus selama tujuh hari dari siklus 28 hari; decitabine menggunakan jadwal lima hari, dan kombinasi decitabine-cedazuridine oral mereproduksi paparan tanpa jalur intravena. Toksisitas utamanya adalah mielosupresi, dengan reaksi di tempat suntikan, mual dan kelelahan juga sering terjadi.

Dua batasan membentuk ekspektasi. Manfaatnya memerlukan waktu berbulan-bulan untuk muncul, jadi pengobatan tidak dihentikan sejak dini karena responsnya lambat, tetapi dilanjutkan selagi berhasil karena penghentian biasanya menyebabkan kekambuhan. Penyakit myeloid mutan TP53 memberikan respons tetapi jarang bertahan lama, dan menambahkan venetoclax kini menjadi pilihan yang lebih aktif pada leukemia myeloid akut.

Poin Penting

• ·Azacitidine dan decitabine menjebak dan menguras DNMT1, menyebabkan hilangnya metilasi DNA secara progresif.
• ·Obat ini merupakan standar untuk sindrom mielodisplastik risiko tinggi dan, dengan venetoclax, untuk AML.
• ·Responsnya berkembang selama beberapa bulan dan umumnya tidak hanya bersifat kuratif.