DNMT3A dan TET2 dalam Hematopoiesis Klonal

Dua Regulator Metilasi yang Berlawanan

DNMT3A menambahkan gugus metil ke sitosin untuk membentuk pola metilasi DNA. TET2 memulai proses menghilangkannya dengan mengoksidasi 5-metilsitosin. Hilangnya fungsi mutasi pada salah satu gen menggeser keseimbangan metilasi DNA dalam sel induk darah dan mengubah gen mana yang diekspresikannya.

Hasilnya adalah sel induk yang memperbaharui dirinya sedikit lebih efisien dibandingkan sel tetangganya. Selama bertahun-tahun, keuntungan sederhana ini memungkinkan keturunannya membentuk sebagian kecil dari sel darah yang bersirkulasi.

Apa Itu CHIP dan Bukan

CHIP didefinisikan sebagai klon yang didorong oleh mutasi terkait leukemia pada varian fraksi alel minimal 2 persen, pada seseorang dengan jumlah darah normal dan tidak menderita kanker darah. Sekitar 80 persen CHIP melibatkan DNMT3A, TET2 atau ASXL1.

CHIP umum terjadi seiring bertambahnya usia, terjadi pada sekitar 10 persen atau lebih orang yang berusia di atas 70 tahun. Penyakit ini memiliki risiko kecil untuk berkembang menjadi kanker darah, sekitar setengah persen hingga satu persen per tahun, sehingga kebanyakan orang dengan CHIP tidak pernah mengembangkannya.

Asosiasi Non-Kanker

CHIP telah dikaitkan dengan peningkatan sekitar dua kali lipat risiko kardiovaskular yang tidak bergantung pada faktor risiko tradisional, yang diperkirakan bertindak melalui keadaan pro-inflamasi yang didorong oleh sel kekebalan mutan. Hubungan dengan cedera ginjal, dan akibat gagal jantung serta stenosis aorta, juga telah dilaporkan.

Ini adalah asosiasi tingkat populasi dari studi epidemiologi. Belum ada pengobatan yang pasti untuk CHIP itu sendiri, dan sering kali penyakit ini hanya ditemukan secara kebetulan pada tes pengurutan tumor atau germline.

Mengapa Penting untuk Interpretasi Tes

Karena darah biasanya merupakan sumber DNA germline, mutasi CHIP dapat muncul pada tes kanker herediter dan salah dibaca sebagai germline, atau muncul dalam sirkulasi DNA tumor dan salah dikaitkan dengan tumor tersebut. Fraksi alel varian rendah dan gen khas CHIP adalah petunjuknya.

Pengujian berpasangan pada jaringan non-darah dapat mengatasi ambiguitas pada saat yang penting.

CHIP dan Pengobatan Kanker

CHIP bersinggungan dengan onkologi dalam dua cara praktis. Kemoterapi dan radioterapi sitotoksik dapat memberikan keunggulan kompetitif terhadap klon CHIP mutan TP53 atau PPM1D, dan neoplasma myeloid terkait terapi terkadang menelusuri kembali ke klon yang terdeteksi sebelum pengobatan. Inilah alasan CHIP menarik perhatian ketika merencanakan pengobatan pada pasien yang mungkin memerlukan tindak lanjut selama bertahun-tahun.

Bagi seseorang yang ditemukan mengidap CHIP secara kebetulan, respons yang biasa dilakukan adalah hitung darah lengkap dan tinjauan klinis, bukan intervensi spesifik apa pun, dengan rujukan hematologi disediakan untuk ciri-ciri berisiko tinggi seperti klon besar, mutasi multipel, atau jumlah darah rendah yang tidak dapat dijelaskan.

Poin Penting

• ·Mutasi DNMT3A dan TET2 adalah penyebab paling umum dari hematopoiesis klonal terkait usia.
• ·CHIP berarti klon sel darah tanpa kanker darah, dengan tingkat perkembangan tahunan yang rendah.
• ·Mutasi CHIP dapat mengacaukan tes germline dan tes DNA tumor yang bersirkulasi dan sering kali bersifat insidental.