Inhibitor HDAC pada Kanker: Di Mana Mereka Bekerja dan Di Mana Mereka Tidak Bekerja

Mekanisme Luas

Ada 18 HDAC manusia di beberapa kelas. Menghambatnya akan meningkatkan asetilasi histon dan mengaktifkan kembali beberapa gen yang dibungkam, tetapi HDAC juga mendeasetilasi faktor transkripsi, pendamping, tubulin, dan protein perbaikan DNA, sehingga obat tersebut memiliki efek luas pada fungsi dan stabilitas protein.

Pada sel kanker yang sensitif, hal ini menghasilkan penghentian siklus sel, diferensiasi dan apoptosis, sebagian melalui ekspresi ulang gen pro-apoptosis dan penghambat siklus sel.

Penggunaan yang Disetujui

Vorinostat dan romidepsin disetujui untuk limfoma sel T kulit, romidepsin dan belinostat untuk limfoma sel T perifer, dan panobinostat telah digunakan dengan bortezomib dan deksametason pada multiple myeloma. Limfoma sel T tampak sangat bergantung pada jalur yang diganggu oleh obat-obatan ini.

Chidamide disetujui di beberapa negara untuk indikasi sel T perifer dan kanker payudara.

Aktivitas Tumor Padat Terbatas

Meskipun telah dilakukan pengujian ekstensif, penghambat HDAC hanya menunjukkan sedikit aktivitas agen tunggal pada tumor padat umum, dan uji coba kombinasi sering kali dibatasi oleh toksisitas yang tumpang tindih seperti kelelahan, sitopenia, dan efek pada jantung.

Alasannya tidak sepenuhnya dipahami tetapi kemungkinan mencakup luasnya mekanisme dan kurangnya biomarker prediktif untuk memilih pasien.

Arah dan Kombinasi Baru

Minat telah beralih ke penghambat HDAC selektif isoform, yang bertujuan untuk mempertahankan efek yang berguna sekaligus mengurangi kelelahan dan sitopenia akibat penghambatan pan-HDAC. Agen selektif HDAC6 dan obat selektif kelas I entinostat telah diuji dengan cara ini, yang terakhir terutama dengan terapi endokrin atau imunoterapi pada kanker payudara, tanpa mengubah perawatan standar.

Alasan kombinasi terkuat adalah dengan agen hipometilasi pada penyakit myeloid dan dengan inhibitor pos pemeriksaan imun, karena penghambatan HDAC dapat meningkatkan presentasi antigen tumor dan mengubah lingkungan mikro imun. Sejauh ini hasilnya beragam, dan tidak ada kombinasi penghambat HDAC yang menjadi standar pada tumor padat.

Poin Penting

• ·Inhibitor HDAC meningkatkan asetilasi protein secara luas, mempengaruhi histon dan banyak target non-histon.
• ·Obat-obatan ini disetujui terutama untuk limfoma sel T dan, jika digabungkan, untuk multiple myeloma.
• ·Aktivitas tumor padat mengecewakan dan tidak ada biomarker prediktif yang pasti.