Inhibitor Bromodomain BET: Menargetkan Kecanduan Transkripsional

Membaca Tanda Asetil

Asetilasi histon, ditambahkan oleh asetiltransferase dan dihilangkan oleh deasetilase, mengendurkan kromatin dan menciptakan tempat berlabuhnya protein bromodomain. BRD4 mengikat situs-situs ini dan merekrut faktor pemanjangan transkripsi positif P-TEFb, melepaskan RNA polimerase II yang dijeda sehingga transkripsi dapat dilanjutkan.

Gen yang dikendalikan oleh sekelompok besar peningkat, yang disebut peningkat super, sangat bergantung pada BRD4, itulah sebabnya penghambatan BET secara istimewa mengurangi ekspresi subset gen yang sangat didorong oleh peningkat.

Mengapa Mereka Dikembangkan

Senyawa alat JQ1 menunjukkan bahwa menggantikan BRD4 sangat menekan transkripsi MYC pada model karsinoma garis tengah NUT, mieloma multipel, dan leukemia akut. Inhibitor BET juga menyebarkan hub DNA ekstrachromosomal yang digunakan beberapa tumor untuk memperkuat dan mengekspresikan onkogen.

Hal ini memberikan alasan untuk menargetkan MYC secara tidak langsung, karena MYC sendiri sangat sulit untuk dibius.

Realitas Klinis

Beberapa penghambat BET telah memasuki uji coba pada kanker hematologis dan padat. Aktivitas agen tunggal umumnya rendah dan toksisitas yang membatasi dosis, termasuk trombositopenia dan efek gastrointestinal, menghambat perkembangannya.

Upaya saat ini berfokus pada kombinasi, senyawa yang lebih selektif, dan pengurai molekul. Tidak ada penghambat BET yang merupakan terapi kanker perawatan standar saat ini.

Dimana Penghambatan BET Masih Terlihat Menjanjikan

Sinyal paling jelas terlihat pada karsinoma NUT, kanker langka yang ditentukan oleh fusi BRD4-NUT di mana obat tersebut secara langsung berlawanan dengan penggeraknya, dan pada mielofibrosis, di mana penghambat pelabresib BET telah dikombinasikan dengan ruxolitinib dalam uji coba fase akhir. Konteks sempit ini sesuai dengan pelajaran umum bahwa inhibitor BET bekerja paling baik ketika tumor sangat kecanduan terhadap penambah.

Pendekatan generasi kedua bertujuan untuk memperluas jendela terapeutik: inhibitor selektif untuk bromodomain tunggal BRD4, dan pengurai protein BET yang menghilangkan protein seluruhnya dan menunjukkan penekanan target yang lebih dalam pada model. Apakah obat ini dapat mengatasi trombositopenia yang terbatas pada generasi pertama masih dalam tahap pengujian.

Poin Penting

• ·Protein BET membaca asetilasi histon dan mendorong pemanjangan transkripsi, terutama pada super-enhancer.
• ·Inhibitor BET menekan onkogen yang digerakkan oleh penambah seperti MYC dan mengganggu pusat transkripsi ecDNA.
• ·Aktivitas klinis sejauh ini dibatasi oleh efek agen tunggal dan toksisitas yang sederhana.