EZH2 dan Represi Polycomb pada Kanker

Bagaimana PRC2 Membungkam Gen

PRC2 mengkatalisis mono-, di- dan tri-metilasi H3K27. Tanda tri-metil (H3K27me3) merupakan ciri kromatin yang ditekan secara stabil dan dibaca oleh kompleks polikomb lain yang selanjutnya memadatkan wilayah tersebut. Selama pengembangan, PRC2 menonaktifkan gen yang tidak sesuai dengan garis keturunan.

EZH2 juga memiliki fungsi di luar metilasi H3K27, termasuk metilasi protein non-histon dan peran independen PRC2, yang memperumit model sederhana tentang fungsi perubahan EZH2.

Konteks Penguatan Fungsi

Pada limfoma folikular dan subset limfoma sel B besar yang menyebar, mutasi titik berulang pada EZH2 Y646 dan residu di dekatnya meningkatkan H3K27me3 dan mengunci sel B dalam keadaan mirip pusat germinal yang proliferatif. Ekspresi EZH2 yang tinggi tanpa mutasi juga terlihat pada banyak tumor padat.

Tazemetostat penghambat EZH2 disetujui untuk limfoma folikuler yang kambuh atau refrakter akibat mutasi EZH2 dan untuk sarkoma epiteloid, yang mekanismenya berbeda.

Hilangnya Fungsi dan Kematian Sintetis

Pada keganasan myeloid dan leukemia limfoblastik akut sel T, terjadi mutasi yang menonaktifkan EZH2, menandainya sebagai penekan tumor dalam keadaan tersebut. Secara terpisah, tumor yang telah kehilangan subunit SWI/SNF SMARCB1, seperti sarkoma epiteloid dan tumor rhabdoid, menjadi bergantung pada aktivitas sisa EZH2, yang merupakan alasan untuk menggunakan inhibitor EZH2 di sana.

Jadi kelas obat yang sama digunakan untuk melawan mutasi peningkatan fungsi EZH2 dan melawan hilangnya SWI/SNF yang menciptakan ketergantungan EZH2.

Pengujian dan Penggunaan Praktis

Penggunaan penghambat EZH2 pada limfoma bergantung pada uji mutasi EZH2 yang tervalidasi, karena manfaat terkonsentrasi pada tumor mutan, sedangkan indikasi sarkoma epiteloid ditentukan oleh hilangnya pewarnaan SMARCB1 (INI1) dan bukan hasil EZH2. Kedua indikasi tersebut memerlukan uji pendamping yang berbeda.

Tazemetostat umumnya ditoleransi dengan baik, dengan kelelahan, mual dan sitopenia sebagai efek umum dan risiko kecil limfoma sekunder jangka panjang yang dicatat dalam penelitian awal. Aktivitas agen tunggalnya yang sederhana pada penyakit tipe liar EZH2 adalah alasan mengapa kombinasi menjadi arah utama penelitian lebih lanjut.

Poin Penting

• ·EZH2 adalah enzim yang menulis tanda H3K27me3 yang represif sebagai bagian dari PRC2.
• ·Ini adalah onkogen pada limfoma pusat germinal dan penekan tumor pada beberapa kanker myeloid.
• ·Inhibitor EZH2 disetujui untuk limfoma folikular mutan EZH2 dan untuk sarkoma epiteloid defisiensi SMARCB1.