KMT2D dan KMT2C: Regulator Penambah Hilang dalam Banyak Kanker

Menandai Peningkat Aktif

Enhancer adalah elemen pengatur distal yang meningkatkan transkripsi gen targetnya. KMT2D dan KMT2C, dalam kompleks mirip COMPASS, menyimpan H3K4me1 di peningkat saat diaktifkan, dan mendukung perekrutan histone acetyltransferases yang menambahkan H3K27ac.

Ketika enzim-enzim ini hilang, peningkat yang seharusnya diaktifkan pada tipe sel tertentu menjadi kurang aktif, menumpulkan program transkripsi normal dan, dalam banyak konteks, mendukung keadaan yang kurang terdiferensiasi.

Tempat Terjadinya Mutasi

Hilangnya KMT2D adalah kejadian awal yang menentukan pada limfoma folikular dan umum terjadi pada limfoma sel B besar yang menyebar, kanker kandung kemih, karsinoma sel skuamosa paru-paru, kanker kepala dan leher, serta medulloblastoma. KMT2C mengalami mutasi berulang pada kanker payudara, prostat, dan kanker lainnya.

Mutasi biasanya terpotong dan didistribusikan ke seluruh gen, konsisten dengan pola hilangnya fungsi penekan tumor, bukan perubahan onkogenik yang aktif.

Catatan Interpretasi

Karena KMT2C dan KMT2D merupakan gen yang sangat besar, mereka mengakumulasi mutasi penumpang, dan tidak semua varian yang terpotong merupakan pemicu tumor tertentu. Varian Germline KMT2D menyebabkan sindrom Kabuki, suatu kelainan perkembangan, yang berbeda konteksnya dengan kehilangan somatik pada kanker.

Tidak ada terapi yang disetujui yang secara langsung menargetkan hilangnya KMT2C atau KMT2D, meskipun memulihkan aktivitas penambah, misalnya dengan memodulasi metilasi H3K27 yang berlawanan, merupakan bidang penelitian.

Apa yang Ditambahkannya pada Profil Tumor

Kehilangan KMT2C atau KMT2D jarang mengubah pengobatan dengan sendirinya, namun hal ini memberikan kontribusi konteks. Hilangnya penambah-regulator dikaitkan dengan fenotip tumor yang kurang berdiferensiasi, dan pada kanker skuamosa kandung kemih dan paru-paru, mutasi ini adalah bagian dari gangguan remodeler kromatin luas yang menjadi ciri penyakit-penyakit tersebut.

Ada bukti laboratorium awal bahwa tumor yang kekurangan KMT2D mungkin lebih sensitif terhadap agen tertentu, termasuk penghambat demetilase KDM, namun tidak ada yang klinis. Untuk saat ini, manfaatnya terutama dalam menjelaskan biologi tumor dan menandai kemungkinan konteks sindrom Kabuki ketika suatu varian terlihat seperti garis keturunan.

Poin Penting

• ·KMT2D dan KMT2C menulis tanda H3K4me1 yang menandai peningkat aktif.
• ·Mutasi hilangnya fungsi yang terpotong sering terjadi pada limfoma dan banyak kanker epitel.
• ·Ukurannya yang besar berarti mutasi penumpang sering terjadi dan status pengemudi bergantung pada konteks.