KDM6A (UTX): Penekan Tumor Histon Demetilase Terkait-X
KDM6A, juga dikenal sebagai UTX, adalah enzim yang menghilangkan gugus metil dari lisin 27 histon H3, secara langsung berlawanan dengan kompleks policomb yang menambahkannya. Ini adalah penekan tumor pada beberapa jenis kanker, dan posisinya pada kromosom X memberikan hubungan yang tidak biasa dengan jenis kelamin biologis.
Jawaban Cepat
KDM6A, juga dikenal sebagai UTX, adalah enzim yang menghilangkan gugus metil dari lisin 27 histon H3, secara langsung berlawanan dengan kompleks policomb yang menambahkannya. Ini adalah penekan tumor pada beberapa jenis kanker, dan posisinya pada kromosom X memberikan hubungan yang tidak biasa dengan jenis kelamin biologis.
Bagian dari cluster topik
Epigenetika Kanker dan Regulator Kromatin
Buka panduan lengkap 15 artikelMenghapus Tanda Represif
KDM6A mendemetilasi H3K27me2 dan H3K27me3, tanda yang ditulis oleh EZH2 dalam kompleks represif polycomb 2. Dengan menghilangkannya, KDM6A membantu mengaktifkan gen yang mendorong diferensiasi, dan juga bekerja dalam kompleks mirip COMPASS bersama KMT2C dan KMT2D sebagai peningkat.
Oleh karena itu, hilangnya KDM6A memberi keseimbangan menuju represi yang dimediasi policomb, sehingga gen diferensiasi tetap diam.
Dimensi Kromosom X
KDM6A lolos dari inaktivasi X, sehingga wanita biasanya mengekspresikannya dari kedua kromosom X sementara pria memiliki satu salinan ditambah paralog terkait Y yang sebagian berlebihan, UTY, yang tidak memiliki aktivitas demetilase. Hal ini diduga berkontribusi pada dominasi laki-laki pada beberapa jenis kanker mutan KDM6A, seperti kanker kandung kemih.
Dalam praktiknya, satu serangan yang menonaktifkan saja sudah cukup untuk mengurangi fungsi KDM6A pada sel pria, sedangkan sel wanita mungkin memerlukan dua serangan.
Dimana Kerugian Terlihat
KDM6A dinonaktifkan berulang kali pada kanker kandung kemih, yang merupakan salah satu gen yang paling sering bermutasi, dan pada leukemia limfoblastik akut sel T, mieloma multipel, kanker pankreas, dan lain-lain. Varian Germline KDM6A menyebabkan suatu bentuk sindrom Kabuki.
Sel kanker yang kekurangan KDM6A telah menunjukkan peningkatan sensitivitas terhadap penghambatan EZH2 dalam model laboratorium, karena mereka lebih bergantung pada represi polycomb, namun hal ini masih dalam tahap penyelidikan.
Relevansi Klinis Saat Ini
Status KDM6A saat ini tidak mengarahkan terapi. Penggunaan praktisnya yang paling jelas adalah sebagai salah satu gen yang bermutasi berulang yang membangun gambaran molekuler kanker kandung kemih, di mana hilangnya pengatur kromatin hampir terjadi di mana-mana, dan sebagai penunjuk kemungkinan diagnosis sindrom Kabuki jika varian hilangnya fungsi adalah germline.
Ketergantungan EZH2 pada sel yang kekurangan KDM6A adalah ide terapi yang paling aktif dikejar, diuji dengan inhibitor EZH2 dalam uji coba fase awal, namun belum mencapai penggunaan rutin.
Poin Penting
- ·KDM6A menghilangkan tanda metil H3K27 yang represif dan mendorong ekspresi gen diferensiasi.
- ·Ia lolos dari inaktivasi X, yang mungkin mendasari perbedaan jenis kelamin pada beberapa kanker mutan KDM6A.
- ·Kehilangan sering terjadi pada kanker kandung kemih dan menciptakan ketergantungan tahap penelitian pada aktivitas EZH2.
Tempatkan gen-gen ini dalam konteks jalur
Pertanyaan yang sering diajukan
Mengapa beberapa kanker mutan KDM6A lebih sering terjadi pada pria?
KDM6A berada pada kromosom X dan lolos dari inaktivasi X, sehingga wanita biasanya mengekspresikannya dari dua salinan sedangkan pria memiliki satu ditambah paralog terkait Y yang tidak aktif. Oleh karena itu, satu pukulan saja dapat mengurangi fungsi sel pria dengan lebih mudah.
Apakah kerugian KDM6A dapat ditargetkan?
Hanya dalam penelitian. Sel-sel yang kekurangan KDM6A lebih bergantung pada represi polycomb dan telah menunjukkan sensitivitas terhadap penghambatan EZH2 dalam model laboratorium, tetapi hal ini masih dalam tahap penyelidikan.
Kanker manakah yang paling sering membawa mutasi KDM6A?
Kanker kandung kemih, dimana KDM6A merupakan salah satu gen yang paling sering bermutasi; kehilangan juga terjadi pada leukemia limfoblastik akut sel T, multiple myeloma dan kanker pankreas.
Referensi
Lanjutkan Membaca
KMT2D dan KMT2C: Regulator Penambah Hilang dalam Banyak Kanker
3 menit membaca
Metilasi DNA pada Kanker: Pembungkaman dan Ketidakstabilan
3 menit membaca
EZH2 dan Represi Polycomb pada Kanker
3 menit membaca
Mutasi IDH1 dan IDH2: Perubahan Metabolik yang Memperkuat Epigenom
3 menit membaca
Penjelasan Gen Penekan Tumor Teratas
6 menit membaca
Penuaan yang Diinduksi Onkogen: Penghalang Terpasang terhadap Kanker
3 menit membaca
Pilih langkah penelitian Anda berikutnya
Beralih dari penjelasan ini ke profil gen, peta jalur, atau pembaruan bukti berikutnya.
RB1 punya 150+ uji coba yang saat ini dilakukan di ClinicalTrials.gov. Intisari GeneAnalyses merangkum yang baru dan yang diubah setiap hari.