RB1 Fungsi Gen
Korepresor Transkripsional RB 1
Ikhtisar
RB1 mengkodekan protein retinoblastoma, penekan tumor pola dasar yang menghambat perkembangan siklus sel dengan mengasingkan faktor transkripsi E2F. Kehilangan biallelic diperlukan untuk retinoblastoma dan sering terjadi pada banyak jenis kanker.
Mekanisme Molekuler
Ringkasan Mekanisme
pRb yang terhipofosforilasi memaksa penangkapan G1 dengan mengikat faktor transkripsi E2F dan merekrut kompleks HDAC untuk membungkam gen fase S. Hiperfosforilasi pRb yang dimediasi CDK4/6→CDK2 menonaktifkan pRb dan mengikat sel secara ireversibel untuk membelah.
Mekanisme Langkah demi Langkah
Di G0/G1 awal, pRb mengalami hipofosforilasi dan mengikat E2F1/2/3 melalui domain sakunya, merekrut HDAC1/2 dan BRG1 untuk membentuk kompleks ko-represor yang membungkam gen target E2F yang diperlukan untuk masuknya fase S.
E2F1/2/3, sekarang aktif sebagian, transkripsikan cyclin E dan CDK2. CDK2 – cyclin E hiperfosforilasi pRb di Ser811, Thr821, dan Thr826, menyelesaikan inaktivasi pRb melalui tolakan elektrostatik E2F.
pRb yang sepenuhnya hiperfosforilasi melepaskan semua faktor E2F yang terikat. E2F1/2/3 bebas bertindak sebagai aktivator transkripsi siklin A, PCNA, MCM2-7, RRM1/2, dan DNA polimerase δ — produk gen yang diperlukan untuk perkembangan fase S.
Keadaan pRb hiperfosforilasi dipertahankan melalui fase S, G2, dan M melalui aktivitas CDK2/CDK1 yang berkelanjutan. pRb diaktifkan kembali oleh defosforilasi yang dimediasi PP1/PP2A pada pintu keluar mitosis, membentuk kembali represi G1 dalam sel anak.
p16INK4a (CDKN2A) menghambat CDK4/6, mencegah fosforilasi pRb dan mengunci sel di G1. Hilangnya RB1 (atau penghapusan CDKN2A, atau amplifikasi CDK4) melewati titik pembatasan, menjelaskan mengapa jalur pRb terganggu pada hampir setiap kanker pada manusia.
Regulator Hulu
Fosforilasi pRb awal di Ser780; langkah pertama dari bypass titik pembatasan
Hiperfosforilasi menyelesaikan inaktivasi pRb; putaran umpan balik positif
Defosforilasi pRb pada pintu keluar mitosis, memulihkan represi G1
Target Hilir
Membungkam promotor gen fase S melalui perekrutan HDAC
Pemadatan kromatin pada target E2F di G1
Renovasi kromatin untuk menekan ekspresi gen E2F
Modifikasi Utama Pasca-Translasi
Rilis HDAC sebagian; Aktivasi parsial E2F — induksi pertengahan G1
Rilis E2F lengkap; Komitmen G1/S — tidak dapat diubah
Mengurangi afinitas pengikatan E2F; memfasilitasi de-represi
Mekanisme Penyakit
Inaktivasi RB1 biallelic adalah contoh awal dari model penekan tumor dua pukulan Knudson. Ini penting dan cukup untuk perkembangan retinoblastoma. Hilangnya RB1 somatik hampir universal (~90%) pada kanker paru-paru sel kecil dan umum terjadi pada kanker kandung kemih, osteosarkoma, dan kanker payudara triple-negatif. Mutasi RB1 adalah penanda biologis yang menentukan resistensi inhibitor CDK4/6: tanpa pRb, tidak ada substrat yang dapat dilindungi oleh obat.
Referensi Basis Data
Jalur Utama
- ·Siklus sel
- ·Regulasi transkripsional E2F
- ·Penuaan
- ·Diferensiasi
Asosiasi Penyakit
- ·Retinoblastoma
- ·Osteosarkoma
- ·Kanker paru-paru sel kecil
- ·Kanker kandung kemih
Kegiatan Penelitian
RB1 adalah target yang dipelajari secara aktif: tentang 150+ uji klinis yang menyebutkannya saat ini sedang dilakukan di ClinicalTrials.gov. Aktivitas uji coba mencerminkan minat penelitian, bukan manfaat yang terbukti – desain, titik akhir, dan populasi sangat bervariasi.
Lacak uji coba RB1
Uji coba onkologi yang baru dan berubah, dirangkum dalam bahasa sederhana setiap hari.
Mitra Fungsional
Pertanyaan Umum Tentang RB1
Apa yang dilakukan RB1?
RB1 mengkodekan pRb, yang mengontrol titik pembatasan G1/S dengan mengikat dan mengasingkan faktor transkripsi E2F. pRb yang terhipofosforilasi secara aktif menekan gen target E2F yang diperlukan untuk masuknya fase S. Fosforilasi CDK4/6-cyclin D membebaskan E2F dan membuat sel membelah — suatu titik yang tidak bisa kembali lagi.
Kanker apa yang disebabkan oleh mutasi RB1?
Hilangnya RB1 biallelic menyebabkan retinoblastoma — kanker pertama yang dijelaskan oleh hipotesis dua pukulan Knudson. Inaktivasi somatik RB1 hampir bersifat universal pada kanker paru-paru sel kecil (~90%), umum terjadi pada kanker kandung kemih dan osteosarkoma, dan terjadi pada sekitar 20% kanker payudara dan prostat.
Apakah status RB1 memprediksi respons terhadap inhibitor CDK4/6?
Ya — Inhibitor CDK4/6 bekerja dengan menjaga pRb dalam keadaan aktif terhipofosforilasi. Tumor dengan penghapusan atau mutasi RB1 secara intrinsik resisten terhadap inhibitor CDK4/6 karena tidak ada pRb yang harus dilindungi. Oleh karena itu, status RB1 merupakan biomarker prediktif penting untuk palbociclib, ribociclib, dan abemaciclib.