Mutasi IDH1 dan IDH2: Perubahan Metabolik yang Memperkuat Epigenom

Mutasi Perolehan Fungsi

Biasanya IDH1 (dalam sitoplasma) dan IDH2 (dalam mitokondria) mengubah isositrat menjadi alfa-ketoglutarat. Mutasi terkait kanker pada residu arginin tunggal, IDH1 R132 atau IDH2 R140 dan R172, mengubah situs aktif.

Enzim mutan malah mereduksi alfa-ketoglutarat menjadi D-2-hidroksiglutarat, suatu onkometabolit yang terakumulasi hingga tingkat yang sangat tinggi.

Bagaimana 2-Hydroxyglutarate Mendorong Kanker

2-hidroksiglutarat secara struktural menyerupai alfa-ketoglutarat dan secara kompetitif menghambat kelompok enzim yang bergantung padanya, termasuk demetilase DNA TET dan demetilase histon Jumonji.

Hasilnya adalah hipermetilasi DNA dan histon yang meluas, yang mengunci keadaan ekspresi gen yang belum matang dan menghambat diferensiasi. Dalam prekursor darah dan glial, hal ini memperluas kumpulan batang atau nenek moyang yang dapat berkembang menjadi kanker.

Tempat Terjadinya Mutasi

IDH1 R132 mendefinisikan sebagian besar glioma tingkat rendah dan glioblastoma sekunder dan merupakan penanda prognostik yang menguntungkan dalam glioma. Mutasi IDH1 dan IDH2 terjadi pada sekitar 10 hingga 20 persen leukemia myeloid akut, pada kolangiokarsinoma, kondrosarkoma, dan limfoma sel T angioimunoblastik.

Peristiwa tersebut biasanya merupakan peristiwa awal dan penting dan umumnya saling eksklusif satu sama lain.

Penghambat IDH

Molekul kecil yang secara selektif menghambat enzim mutan (ivosidenib untuk IDH1 mutan, enasidenib untuk IDH2 mutan, dan vorasidenib, penghambat ganda penetran otak) menurunkan 2-hidroksiglutarat dan dapat memulihkan diferensiasi.

Ivosidenib dan enasidenib disetujui pada leukemia myeloid akut mutan IDH, ivosidenib juga pada kolangiokarsinoma mutan IDH1, dan vorasidenib pada glioma derajat 2 mutan IDH setelah menunjukkan perkembangan yang tertunda. Pada leukemia, sindrom diferensiasi dapat terjadi seiring dengan matangnya ledakan.

Catatan Interpretasi

Hasil IDH harus menentukan gen dan kodon, karena selektivitas inhibitor bersifat spesifik terhadap mutasi dan IDH1 R132H memiliki antibodi yang tervalidasi sementara substitusi lainnya perlu diurutkan.

Pada glioma, status IDH adalah bagian dari klasifikasi diagnostik formal, bukan sekadar biomarker pengobatan.

Poin Penting

• ·IDH1/IDH2 mutan memperoleh kemampuan untuk membuat onkometabolit 2-hidroksiglutarat.
• ·2-hidroksiglutarat menghambat demetilase, menyebabkan hipermetilasi dan blok diferensiasi.
• ·Mutasi menentukan sebagian besar glioma tingkat rendah dan terjadi pada AML, kolangiokarsinoma, dan lainnya.
• ·Inhibitor IDH selektif mutasi disetujui pada AML, kolangiokarsinoma, dan glioma tingkat 2.