Histone H3 K27M dan Glioma Garis Tengah Difus

Histon Negatif Dominan

Mutasi K27M biasanya mempengaruhi hanya satu dari banyak gen histon H3, paling sering H3-3A yang mengkode H3.3, sehingga protein yang diubah adalah sebagian kecil dari total histon H3. Meskipun demikian, ia bertindak dominan: residu metionin menyerap dan menghambat enzim EZH2 dari PRC2 di seluruh nukleus.

Konsekuensinya adalah hilangnya ciri-ciri H3K27me3 yang represif secara global, dengan retensi fokus di beberapa lokasi. Gen yang seharusnya dibungkam selama perkembangan otak normal tidak tersedia secara tepat untuk transkripsi.

Mengapa Ini Mendefinisikan Jenis Tumor

Klasifikasi tumor sistem saraf pusat Organisasi Kesehatan Dunia tahun 2021 menjadikan perubahan H3 K27 sebagai ciri khas glioma garis tengah difus, tingkat 4, terlepas dari tampilan histologisnya. Diagnosis dapat didukung oleh imunohistokimia untuk hilangnya H3K27me3 dan protein mutan.

Prognosisnya masih buruk, dengan rata-rata kelangsungan hidup umumnya di bawah satu tahun, dan radioterapi adalah pengobatan utama yang dapat memberikan manfaat sementara.

Pendekatan Terapi Sedang Dipelajari

Karena lesi ini bersifat epigenetik, strategi difokuskan pada memulihkan keseimbangan tanda histon, misalnya dengan penghambat deasetilase histon atau demetilase H3K27, dan menargetkan ketergantungan hilir. Senyawa imipridon dan beberapa pendekatan imunoterapi juga sedang dalam uji coba.

Tidak ada standar perawatan yang ditetapkan, dan penghalang darah-otak serta lokasi tumor menjadikan pemberian obat sebagai hambatan yang terus-menerus.

Bagaimana Diagnosis Dibuat dan Dipantau

Diagnosis menggabungkan pencitraan lokasi garis tengah dengan konfirmasi jaringan: pengurutan mutasi H3 K27M ditambah imunohistokimia yang menunjukkan hilangnya H3K27me3 dan, jika tersedia, pewarnaan untuk protein mutan. Sejumlah kecil tumor tipe liar H3 mencapai kategori diagnostik yang sama melalui ekspresi berlebih EZHIP atau perubahan EGFR spesifik.

DNA tumor yang bersirkulasi dalam cairan serebrospinal, dan terkadang plasma, dapat mendeteksi mutasi H3 K27M dan sedang dipelajari untuk pemantauan bila biopsi ulang tidak memungkinkan. Penilaian respons bergantung pada serial MRI, yang diperumit oleh perubahan terkait pengobatan setelah radioterapi.

Poin Penting

• ·Satu substitusi H3 K27M menghambat RRC2 dan secara global mengurangi tanda H3K27me3 yang represif.
• ·Perubahan H3 K27 mendefinisikan glioma garis tengah difus, tingkat 4, dalam klasifikasi WHO saat ini.
• ·Pengobatan sebagian besar berupa radioterapi; strategi epigenetik dan imunoterapi masih dalam penelitian.