Mutasi Histone H3 G34 pada Glioma Tingkat Tinggi Anak

Efek Lokal Daripada Global

Glisin 34 terletak di sebelah lisin 36. Substitusi besar pada G34 mengganggu deposisi dan pembacaan metilasi H3K36 pada ekor histon yang sama, mengubah transkripsi dan penyambungan dengan cara yang lebih terbatas secara lokal dibandingkan efek luas genom K27M.

Glioma mutan G34 sering kali membawa perubahan tambahan pada TP53 dan ATRX, dan sebagian besar mempertahankan telomernya melalui mekanisme alternatif pemanjangan telomer.

Kekhasan Klinis dan Molekuler

Tumor ini berbentuk hemisfer, terjadi pada usia yang sedikit lebih tua dibandingkan tumor K27M, dan membentuk kelompok berbeda berdasarkan profil metilasi DNA. Mereka sekarang diakui sebagai jenis tumor terpisah, glioma hemisfer difus, mutan H3 G34, dalam klasifikasi WHO.

Hasil yang didapat buruk namun rata-rata tidak terlalu cepat berakibat fatal dibandingkan glioma garis tengah difus.

Fitur Perbaikan dan Kekebalan Tubuh

Model laboratorium menunjukkan bahwa mutasi G34 menurunkan regulasi jalur perbaikan DNA, meningkatkan sensitivitas terhadap kerusakan DNA dan penghambat respons kerusakan, dan ketidakstabilan genom yang diakibatkannya dapat mengaktifkan sinyal imun bawaan melalui jalur cGAS-STING.

Ini adalah pengamatan praklinis yang sedang dieksplorasi sebagai strategi kombinasi dengan radioterapi, bukan pengobatan saat ini.

Diagnosis dan Perubahannya

Diagnosis didasarkan pada pendeteksian substitusi G34R atau G34V melalui pengurutan, didukung oleh profil metilasi DNA yang menempatkan tumor pada kelasnya sendiri dan dengan seringnya temuan pendamping berupa mutasi TP53 dan ATRX. Perbedaan dari glioma tingkat tinggi pediatrik lainnya terutama penting dalam hal prognosis dan alokasi percobaan.

Karena sebagian besar tumor G34 menggunakan pemanjangan telomer alternatif dan menunjukkan berkurangnya kapasitas perbaikan DNA dalam model, tumor ini merupakan kandidat untuk uji coba yang menggabungkan radioterapi dengan penghambat respons kerusakan, dan metilasi promotor MGMT dinilai seperti pada glioblastoma dewasa untuk menginformasikan penggunaan zat alkilasi.

Poin Penting

• ·Mutasi H3.3 G34R/V mengganggu metilasi H3K36 di dekatnya, efek yang lebih lokal dibandingkan K27M.
• ·Glioma mutan G34 berbentuk hemisfer, seringkali diubah TP53 dan ATRX, dan biasanya menggunakan ALT.
• ·Pekerjaan praklinis menghubungkan mutasi G34 dengan gangguan perbaikan DNA dan aktivasi kekebalan cGAS-STING.