Penuaan yang Diinduksi Onkogen: Penghalang Terpasang terhadap Kanker

Respon Tak Terduga terhadap Onkogen

Mengekspresikan onkogen yang teraktivasi dalam sel manusia primer biasanya menyebabkan ledakan proliferasi singkat yang diikuti dengan penghentian yang stabil. Sel tetap aktif secara metabolik tetapi tidak pernah membelah lagi.

Hal ini pertama kali dikarakterisasi untuk RAS onkogenik dan sejak itu terlihat pada BRAF, MYC, dan lainnya. Hal ini menjelaskan mengapa kejadian onkogenik tunggal biasanya tidak cukup untuk memicu timbulnya tumor.

Bagaimana Penangkapan Ditegakkan

Sinyal onkogenik mendorong hiper-replikasi, yang menghasilkan stres replikasi DNA dan mengaktifkan respons kerusakan DNA. Secara paralel, produk CDKN2A p16INK4a terakumulasi dan mengunci RB dalam keadaan aktifnya.

Sumbu p53-p21 berkontribusi dalam menetapkan penangkapan. Oleh karena itu, penuaan berada di persimpangan dua jalur penekan tumor utama, RB dan p53.

Fenotip Sekretori Terkait Penuaan

Sel-sel tua mengeluarkan campuran sitokin, kemokin, faktor pertumbuhan dan protease yang dikenal sebagai SASP. Hal ini dapat memperkuat penangkapan pada sel yang sama dan menyebarkan penuaan ke sel tetangganya, dan dapat merekrut sel-sel kekebalan yang membersihkan sel-sel tua.

SASP bermata dua: dipertahankan seiring berjalannya waktu dan juga dapat menciptakan lingkungan pro-inflamasi dan remodeling jaringan yang mendukung pertumbuhan sel-sel yang lolos dari penangkapan.

Contoh yang Terlihat

Naevi melanositik jinak (tahi lalat) sering kali membawa mutasi BRAF V600E namun tetap terhambat pertumbuhannya selama beberapa dekade. Mereka adalah ilustrasi klinis penuaan yang diinduksi onkogen yang mengendalikan klon mutan.

Perkembangan menjadi melanoma biasanya memerlukan kejadian tambahan, seperti hilangnya jalur CDKN2A atau TP53 atau mutasi promotor TERT, yang memungkinkan lolos dari penangkapan.

Mengapa Ini Penting

Menemukan pemicu onkogenik yang kuat pada suatu lesi tidak dengan sendirinya mengindikasikan keganasan; mutasi yang sama dapat terjadi pada jaringan jinak dan tua.

Penuaan juga sedang dipelajari sebagai keadaan terapeutik yang diinduksi dengan sengaja, diikuti dengan obat-obatan yang membunuh sel-sel tua, namun pendekatan ini masih bersifat eksperimental.

Poin Penting

• ·Onkogen yang teraktivasi sering kali memicu penghentian permanen dibandingkan pertumbuhan langsung.
• ·Penangkapan tersebut menggunakan pensinyalan stres replikasi ditambah jalur p16/RB dan p53/p21.
• ·SASP dapat memperkuat dan, seiring waktu, melemahkan penekanan tumor.
• ·Tahi lalat mutan BRAF menunjukkan aksi penuaan; melarikan diri membutuhkan perubahan lebih lanjut.