Penjelasan Pos Pemeriksaan Siklus Sel: G1/S, Intra-S, G2/M dan Mitosis

Mengapa Pos Pemeriksaan Ada

Siklus sel bergerak melalui empat fase: G1 (pertumbuhan dan persiapan), S (sintesis DNA), G2 (pertumbuhan dan perbaikan lebih lanjut) dan M (mitosis). Pos pemeriksaan adalah mekanisme pengawasan yang menghentikan perkembangan ketika kondisinya salah, memberikan waktu pada sel untuk memperbaiki kerusakan atau, jika kerusakan tidak dapat diperbaiki, keluar dari siklus atau mati.

Setiap pos pemeriksaan berkumpul pada mesin inti yang sama: kinase yang bergantung pada siklin (CDK) yang dipasangkan dengan mitra siklin. Pensinyalan pos pemeriksaan pada akhirnya membuat CDK yang relevan tidak aktif hingga masalah teratasi. Inilah sebabnya mengapa begitu banyak perubahan terkait kanker berkumpul di sekitar CDK, siklin, dan regulatornya.

Pos Pemeriksaan dan Titik Pembatasan G1/S

Pada akhir G1 sel memutuskan apakah akan memasuki fase S. Pensinyalan faktor pertumbuhan mendorong ekspresi siklin tipe D, yang mengaktifkan CDK4 dan CDK6 untuk mulai memfosforilasi protein retinoblastoma (RB). Setelah RB dinonaktifkan sepenuhnya oleh cyclin E-CDK2, faktor transkripsi E2F dilepaskan dan gen fase S diaktifkan.

Lengan paralel merespons stres: p53 distabilkan, menginduksi inhibitor CDK p21 (CDKN1A) dan menghentikan sel di G1. Hilangnya p53, RB atau CDKN2A menghilangkan rem ini, yang merupakan salah satu alasan terganggunya kontrol G1/S pada sebagian besar penyakit kanker pada manusia.

Pos Pemeriksaan Intra-S dan Stres Replikasi

Selama fase S, garpu replikasi yang terhenti atau runtuh menghasilkan bentangan DNA beruntai tunggal yang mengaktifkan sumbu ATR-CHK1. Hal ini memperlambat pengaktifan asal, menstabilkan fork, dan menunda penyelesaian replikasi hingga masalah teratasi.

Banyak onkogen meningkatkan stres replikasi dengan memaksa penembakan asal yang prematur atau berlebihan. Tumor yang membawa onkogen tersebut dapat menjadi sangat bergantung pada ATR dan CHK1, yang merupakan alasan di balik penghambat ATR dan CHK1 yang saat ini sedang dalam uji klinis.

Pos Pemeriksaan Kerusakan DNA G2/M

Sebelum mitosis, sel memeriksa apakah replikasi DNA telah selesai dan tidak ada lagi putusnya untai ganda. Sinyal ATM dan ATR melalui CHK2 dan CHK1 untuk menghambat fosfatase CDC25 dan mengaktifkan WEE1 kinase, menjaga driver mitosis CDK1-cyclin B dimatikan.

Sel yang kehilangan p53 lebih bergantung pada penangkapan G2/M ini karena mereka tidak dapat mempertahankan blok G1. Ketergantungan tersebut sedang dieksplorasi secara terapeutik dengan penghambat WEE1, CHK1 dan ATR, yang bertujuan untuk mendorong sel-sel yang rusak ke dalam mitosis yang mematikan.

Pos Pemeriksaan Perakitan Spindel

Dalam mitosis, pos pemeriksaan perakitan gelendong (SAC) menunda pemisahan kromosom sampai setiap kinetokor terpasang dengan benar ke mikrotubulus gelendong. Kinetokor yang tidak terikat menghasilkan sinyal yang dapat menyebar yang menghambat kompleks pemicu anafase, mencegah hilangnya kohesi saudara-kromatid secara dini.

SAC yang melemah berkontribusi terhadap aneuploidi dan ketidakstabilan kromosom, ciri umum tumor agresif. Karena sel-sel kanker masih memerlukan SAC yang berfungsi minimal untuk bertahan dalam pembelahan, obat-obatan yang menargetkan SAC kinase seperti MPS1 sedang dipelajari sebagai cara untuk mengatasi ketidakstabilan melewati ambang batas yang dapat bertahan.

Poin Penting

• ·Pos pemeriksaan bekerja di G1/S, dalam fase S, di G2/M dan selama mitosis, semuanya berkumpul pada aktivitas CDK.
• ·Cancer menonaktifkan beberapa pos pemeriksaan dan menjadi bergantung pada pos pemeriksaan yang dibiarkan utuh.
• ·Obat-obatan yang menargetkan pos pemeriksaan (penghambat WEE1, ATR, CHK1, MPS1) mengeksploitasi ketergantungan tersebut dan tetap diteliti di sebagian besar rangkaian.
• ·Hasil gen pos pemeriksaan harus dibaca berdasarkan jenis tumor, perubahan bersama, dan konteks pengujian, bukan secara terpisah.