Pos Pemeriksaan Perakitan Spindle dan Ketidakstabilan Kromosom

Apa yang Dirasakan di Pos Pemeriksaan

Selama mitosis setiap kromosom harus menempel pada mikrotubulus dari kutub spindel yang berlawanan. Kinetokor yang tidak terikat, atau terpasang tanpa ketegangan, merekrut protein pos pemeriksaan dan mengeluarkan sinyal tunggu.

Sinyal tersebut menyusun kompleks pos pemeriksaan mitosis, yang mengandung MAD2, BUBR1 (dikodekan oleh BUB1B), BUB3 dan CDC20, yang menghambat kompleks/siklosom yang mendorong anafase (APC/C).

Bagaimana Sinyal Dilepaskan

Setelah setiap kinetokor terpasang dengan benar, sinyal tunggu berhenti, APC/C dibebaskan, dan memicu penghancuran securin dan cyclin B. Hilangnya securin mengaktifkan separase, yang membelah kohesin yang menyatukan kromatid saudara, dan anafase dimulai.

Karena aktivasi APC/C pada dasarnya tidak dapat diubah, pos pemeriksaan harus dipenuhi sepenuhnya sebelum hal itu terjadi; satu kinetokor yang tidak terikat cukup untuk menampung seluruh sel.

Pos Pemeriksaan yang Lemah dan Ketidakstabilan Kromosom

Berkurangnya kekuatan SAC memungkinkan sel memasuki anafase sebelum perlekatan benar, menghasilkan sel anak dengan kromosom ekstra atau hilang. Kesalahan yang terus-menerus seperti ini disebut ketidakstabilan kromosom (CIN) dan ditemukan pada sebagian besar tumor padat.

CIN dapat mempercepat evolusi tumor dan resistensi obat dengan menghasilkan heterogenitas, namun kesalahan segregasi yang berlebihan berakibat fatal, memberikan jendela ketidakstabilan yang dapat ditoleransi dibandingkan efek semua atau tidak sama sekali.

Mengapa Sel Kanker Masih Membutuhkan SAC

Hilangnya SAC sepenuhnya menyebabkan kesalahan segregasi dan kematian. Studi yang menghancurkan BUB1B pada sel kanker payudara menunjukkan hilangnya kelangsungan hidup, sementara sel normal tidak terlalu terpengaruh, sehingga menunjukkan adanya jendela terapeutik.

Hal ini mendasari ketertarikan pada penghambat MPS1/TTK dan obat pos pemeriksaan mitosis lainnya, yang bertujuan untuk mendorong tumor yang sudah tidak stabil melampaui batas yang dapat bertahan hidup.

Catatan Interpretasi

Perubahan ekspresi gen SAC dan skor aneuploidi adalah metrik penelitian; tidak ada hubungan sederhana antara perubahan SAC dan keputusan klinis.

Varian BUB1B biallelic konstitusional menyebabkan sindrom aneuploidi beraneka ragam mosaik, suatu kondisi langka yang berbeda dari perubahan pos pemeriksaan somatik pada tumor, dan keduanya tidak boleh digabungkan.

Poin Penting

• ·SAC memblokir anafase sampai semua kinetokor terpasang dengan benar.
• ·SAC yang melemah menghasilkan ketidakstabilan kromosom, yang umum terjadi pada kanker agresif.
• ·Sel kanker mempertahankan SAC parsial dan rentan terhadap penghambatan pos pemeriksaan lebih lanjut.
• ·Metrik SAC adalah alat penelitian, bukan panduan klinis yang berdiri sendiri.