PLK1: Kinase Mitotik dan Perannya dalam Kanker

Kinase yang Bekerja Sepanjang Mitosis

PLK1 membantu memicu masuknya mitosis dengan mengaktifkan fosfatase CDC25 dan mendorong akumulasi nuklir siklin B, memperkuat aktivasi CDK1.

Ia kemudian bertindak di sentrosom untuk mendukung pematangan dan pemisahannya, di kinetokor untuk membantu membangun perlekatan yang stabil, dan di gelendong pusat dan bagian tengah untuk menggerakkan sitokinesis. Hanya sedikit kinase lain yang diperlukan pada banyak langkah.

Mengapa Hal Ini Diekspresikan Secara Berlebihan pada Kanker

Ekspresi PLK1 yang tinggi dilaporkan pada kanker paru-paru, payudara, kolorektal, prostat, dan kanker lainnya dan sering kali berkorelasi dengan laju proliferasi dan, dalam beberapa rangkaian, dengan prognosis yang lebih buruk.

Sel yang membelah dengan cepat hanya memerlukan lebih banyak aktivitas mitosis kinase, sehingga peningkatan PLK1 sebagian merupakan konsekuensi dari proliferasi dan bukan selalu menjadi faktor pendorong.

Sisi Penekan Tumor

PLK1 juga berpartisipasi dalam pemulihan dari pos pemeriksaan kerusakan DNA dan berinteraksi dengan p53, dan beberapa model tikus menunjukkan bahwa pengurangan dosis gen Plk1 dapat meningkatkan kejadian tumor.

Ketergantungan konteks ini berarti PLK1 bukanlah onkogen langsung, dan efek penghambatannya mungkin berbeda antara tumor dengan dan tanpa p53 utuh.

Inhibitor PLK1

Inhibitor kompetitif ATP seperti volasertib dan onvansertib memblokir aktivitas PLK1 dan menyebabkan penghentian mitosis yang diikuti dengan kematian. Volasertib mencapai fase 3 pada leukemia myeloid akut tanpa mendapatkan persetujuan; onvansertib sedang dalam uji coba, termasuk kombinasi kanker kolorektal mutan KRAS.

Neutropenia adalah toksisitas pembatas dosis utama, yang mencerminkan sensitivitas pembelahan sel sumsum tulang.

Catatan Interpretasi

Hasil PLK1 yang tinggi dalam pembuatan profil ekspresi merupakan penanda terkait proliferasi dan bukan merupakan penanda biologis yang divalidasi untuk memilih terapi penghambat PLK1.

Seperti Aurora kinase, sebagian besar alasan klinis saat ini bertumpu pada konteks tumor dan pasangan kombinasi daripada tes gen tunggal.

Poin Penting

• ·PLK1 bertindak pada entri mitosis, sentrosom, kinetokor, dan sitokinesis.
• ·Ekspresi berlebih biasa terjadi pada kanker dan sebagian mencerminkan proliferasi yang tinggi.
• ·PLK1 memiliki peran penekan tumor yang bergantung pada konteks dan terkait dengan p53 dan pemulihan pos pemeriksaan.
• ·Inhibitor seperti onvansertib masih dalam penelitian, dengan neutropenia sebagai toksisitas utamanya.