Pos Pemeriksaan Kerusakan DNA G2/M: ATR, CHK1 dan WEE1

Apa yang Dilindungi Pos Pemeriksaan

Memasuki mitosis dengan kromosom yang tidak tereplikasi secara sempurna atau rusak menyebabkan kesalahan segregasi, fragmen kromosom, dan kematian sel akibat bencana mitosis. Pos pemeriksaan G2/M ada untuk mencegah hal tersebut.

Ini mengintegrasikan dua jenis sinyal: pemutusan untai ganda yang nyata, dirasakan terutama melalui ATM, dan tegangan replikasi atau ujung putus yang direseksi, dirasakan melalui ATR.

Sirkuit Sinyal Inti

ATM dan ATR memfosforilasi efektor kinase CHK2 dan CHK1. Ini pada gilirannya menghambat fosfatase CDC25, yang diperlukan untuk mengaktifkan CDK1, dan meningkatkan aktivitas WEE1 kinase, yang menambahkan penghambat fosfat ke CDK1.

Hasil akhirnya adalah CDK1-cyclin B tetap tidak aktif, cyclin B tetap berada di luar nukleus, dan entri mitosis diblokir sampai perbaikan selesai.

Kontribusi hal53

p53 tidak diperlukan untuk memulai penangkapan G2/M, namun membantu membuat penangkapan bertahan lama dengan menginduksi p21 dan target lain yang menjaga aktivitas CDK tetap rendah selama berjam-jam hingga berhari-hari.

Sel tanpa p53 yang berfungsi masih bisa berhenti di G2/M secara akut, namun sel tersebut kesulitan mempertahankan blok dan menerapkan penangkapan G1 yang stabil, sehingga mengalihkan ketergantungannya ke sirkuit ATR-CHK1-WEE1.

Mengubah Ketergantungan Menjadi Target

Inhibitor WEE1 (adavosertib), ATR (ceralasertib, elimusertib) dan CHK1 dirancang untuk menghapuskan penangkapan G2/M pada sel tumor yang telah membawa kerusakan atau tekanan replikasi, yang memaksa mereka melakukan mitosis yang mematikan.

Agen-agen ini masih diselidiki dalam sebagian besar konteks, dan efeknya bergantung pada tingkat tekanan replikasi tumor dan kapasitas pos pemeriksaan yang tersisa.

Membaca Laporan di Area Ini

Perubahan pada ATM, ATR, CHEK1, CHEK2 atau gen yang meningkatkan tekanan replikasi terkadang dibingkai sebagai prediksi manfaat penghambat pos pemeriksaan. Bukti pendukungnya tidak merata pada tipe tumor dan kelas varian.

Zigositas, apakah suatu perubahan bersifat germline atau somatik, dan konteks fungsional semuanya memengaruhi makna, sehingga temuan gen pos pemeriksaan merupakan sinyal penelitian dan bukan keputusan tersendiri.

Poin Penting

• ·Pos pemeriksaan G2/M membuat CDK1-cyclin B tidak aktif sampai DNA diperbaiki dan direplikasi.
• ·Sinyal ATM/ATR melalui CHK1/CHK2 untuk menghambat CDC25 dan mengaktifkan WEE1.
• ·Tumor yang kekurangan p53 lebih bergantung pada pos pemeriksaan ini.
• ·Inhibitor WEE1, ATR dan CHK1 mengeksploitasi ketergantungan tersebut dan masih dalam tahap penyelidikan.