Titik Pembatasan G1/S: Dimana Sel Berkomitmen untuk Membagi

Ketergantungan Mitogen Sebelumnya, Kemerdekaan Setelahnya

Pada awal G1, penarikan faktor pertumbuhan menyebabkan sel keluar dari siklus dan memasuki kondisi istirahat. Setelah sel melewati titik pembatasan, menghilangkan sinyal yang sama tidak lagi menghentikannya: mesin untuk fase S sudah diaktifkan.

Transisi ini menandai perbedaan antara keputusan yang terkendali dan didorong oleh sinyal untuk memecah belah dan proliferasi yang otonom. Cancer memperoleh otonomi ini dengan memasang saklar pada posisi aktif.

Sakelar Bistabil RB-E2F

Titik pembatasan berperilaku seperti tombol pengalih, bukan tombol putar. Ketika CDK4/6 dan kemudian CDK2 memfosforilasi RB melewati ambang batas, E2F dilepaskan dan mendorong transkripsi siklin E. Cyclin E-CDK2 kemudian memfosforilasi lebih banyak RB, menciptakan putaran umpan balik positif yang mengunci sel ke fase S.

Bistabilitas ini membuat keputusan menjadi tajam dan sulit untuk dibalik, yang berguna untuk sel normal namun berbahaya bila ambang batas diturunkan oleh perubahan onkogenik.

Lengan Penangkap p53

Berlari di samping saklar RB adalah lengan yang responsif terhadap stres. Kerusakan DNA atau aktivasi onkogen menstabilkan p53, yang menginduksi p21 untuk menghambat CDK2 dan menahan sel di G1 sampai masalah teratasi atau sel dihilangkan.

Hilangnya fungsi p53 tidak dengan sendirinya mendorong sel melewati titik pembatasan, namun menghilangkan kemampuan untuk berhenti di sana ketika ada sesuatu yang salah.

Bagaimana Kanker Menonaktifkan Titik Pembatasan

Peralihan dapat dipaksa dengan meningkatkan aktivitas CDK4/6 (amplifikasi cyclin D atau CDK), melepas rem p16 (kerugian CDKN2A), atau menghilangkan RB itu sendiri (kerugian RB1). Onkoprotein virus seperti HPV E7 mencapai tujuan yang sama dengan mengikat dan menonaktifkan RB.

Mekanisme apa pun yang digunakan, hasilnya adalah aktivitas E2F konstitutif dan masuknya fase S secara terus-menerus.

Mengapa Ini Penting untuk Interpretasi

Inhibitor CDK4/6, pada dasarnya, merupakan upaya untuk memulihkan titik pembatasan dengan mencegah fosforilasi RB. Aktivitas yang mereka harapkan bergantung pada RB yang masih ada dan berfungsi.

Laporan jalur yang menunjukkan perubahan titik pembatasan menggambarkan mekanisme proliferasi, bukan instruksi pengobatan; arti klinisnya bergantung pada jenis tumor dan keseluruhan perubahan yang terjadi.

Poin Penting

• ·Titik pembatasan adalah titik tidak bisa kembali untuk entri siklus sel.
• ·Hal ini diperkuat dengan saklar RB-E2F yang dapat diperkuat sendiri ditambah lengan penahan yang bergantung pada p53.
• ·Amplifikasi Cyclin/CDK, kerugian CDKN2A dan kerugian RB1 masing-masing mengalahkan saklar.
• ·Inhibitor CDK4/6 bertujuan untuk mengembalikan kontrol dan umumnya membutuhkan RB yang utuh.