Faktor Transkripsi E2F: Aktivator, Penekan, dan Kanker

Keluarga Beranggotakan Delapan

Keluarga E2F terdiri dari E2F1 hingga E2F8. E2F1, E2F2 dan E2F3a bertindak terutama sebagai aktivator transkripsional; E2F3b hingga E2F6 cenderung menekan; dan anggota-anggota yang tidak biasa, E2F7 dan E2F8 melakukan penindasan secara independen dari mitra DP dan RB.

Pembagian ini memungkinkan jalur mengaktifkan gen pada waktu yang tepat dan mematikannya lagi setelah fase S selesai.

Kontrol oleh RB Pocket Proteins

Tiga protein saku RB, p107 dan p130 mengikat E2F yang berbeda dan merekrut kompleks pengubah kromatin untuk menjaga gen target tetap diam selama G0 dan awal G1.

Fosforilasi protein saku yang dimediasi CDK melepaskan aktivator E2F pada transisi G1/S. Hilangnya RB, atau aktivitas CDK yang dipaksakan, menghasilkan fungsi aktivator-E2F konstitutif.

Aktivator E2Fs Apa yang Diaktifkan

Target aktivator E2F mencakup cyclin E, CDC6, subunit helikase MCM, timidin kinase, dihidrofolat reduktase, dan ribonukleotida reduktase, yang pada dasarnya merupakan perangkat untuk menyalin DNA.

Ekspresi berlebih dari target ini menopang proliferasi dan juga dapat meningkatkan tekanan replikasi, menghubungkan hiperaktif E2F dengan ketidakstabilan genom.

E2F1 dan Kematian Sel

E2F1 tidak sepenuhnya pro-proliferasi. Ketika diaktifkan secara kuat atau menyimpang, ia juga menginduksi gen apoptosis dan menstabilkan p53 melalui ARF, memberikan perlindungan terhadap kegagalan siklus yang tidak terkendali.

Tumor yang mempertahankan aktivitas E2F1 tetap tinggi umumnya juga membawa lesi yang menumpulkan keluaran apoptosis ini, seperti hilangnya jalur p53.

E2F dalam Data dan Terapi Tumor

Analisis pan-kanker menemukan tanda gen target E2F meningkat pada sebagian besar jenis tumor, sering kali berkorelasi dengan laju proliferasi dan, pada beberapa jenis kanker, dengan prognosis.

Tidak ada obat yang disetujui yang menargetkan E2F secara langsung. Penghambat CDK4/6 dan CDK2 bekerja di hulu, dan tanda tangan E2F digunakan dalam penelitian sebagai pembacaan aktivitas jalur, bukan sebagai uji klinis mandiri.

Poin Penting

• ·E2F1 hingga E2F8 mencakup aktivator, represor, dan anggota atipikal yang tidak bergantung pada RB.
• ·RB, p107 dan p130 menahan target E2F hingga fosforilasi CDK melepaskannya.
• ·Aktivator E2F menggerakkan gen replikasi DNA; E2F1 juga dapat memicu apoptosis.
• ·Peningkatan aktivitas E2F adalah fitur hilir yang hampir universal dari gangguan jalur RB dan merupakan pembacaan penelitian, bukan pengujian klinis.