Amplifikasi CCNE1 dan Siklin E: Biologi dan Konteks Pengujian

Apa yang Dilakukan Siklin E

Cyclin E1 terakumulasi di akhir G1 dan mengikat CDK2. Cyclin E-CDK2 menyelesaikan fosforilasi RB yang dimulai oleh CDK4/6, dan juga melisensikan asal replikasi dan mendorong duplikasi sentrosom.

Cyclin E biasanya diekspresikan dalam denyut yang kencang dan kemudian terdegradasi melalui ligase ubiquitin SCF-FBXW7. Hilangnya amplifikasi FBXW7 atau CCNE1 keduanya meningkatkan level cyclin E di luar pulsa tersebut.

Dimana Terjadi Amplifikasi CCNE1

Amplifikasi CCNE1 ditemukan pada sekitar satu dari lima kanker ovarium serosa tingkat tinggi dan juga pada subset kanker endometrium, gastro-esofagus, payudara, dan kandung kemih.

Hal ini cenderung tidak sama dengan hilangnya BRCA1/2 pada kanker ovarium dan umumnya dikaitkan dengan hasil yang kurang menguntungkan pada kondisi tersebut.

Tautan ke Resistensi Inhibitor CDK4/6

Karena cyclin E-CDK2 dapat mendorong fosforilasi RB secara independen dari CDK4/6, aktivitas cyclin E yang tinggi menyediakan jalur di sekitar penghambatan CDK4/6.

Ekspresi CCNE1 atau cyclin E yang tinggi telah dikaitkan dengan manfaat yang lebih pendek dari penghambat CDK4/6 pada kanker payudara yang reseptor hormon positif dalam analisis retrospektif, meskipun tidak digunakan sebagai tes pemilihan pengobatan yang berdiri sendiri.

Munculnya Pendekatan Sintetis-Mematikan

Sel yang diamplifikasi CCNE1 membawa tekanan replikasi yang tinggi dan bergantung pada kinase pos pemeriksaan untuk bertahan dalam mitosis. Skrining mengidentifikasi PKMYT1 sebagai obat sintetik yang mematikan dengan amplifikasi CCNE1, yang mengarah ke lunresertib inhibitor PKMYT1 klinis.

Inhibitor selektif WEE1 dan CDK2 sedang dieksplorasi dengan alasan yang sama. Strategi-strategi ini masih dalam tahap penyelidikan.

Pertimbangan Pengujian

Status CCNE1 dapat dinilai berdasarkan nomor salinan DNA (FISH atau sequencing) atau dengan ekspresi protein cyclin E; hal ini tidak selalu sesuai, dan amplifikasi tidak menjamin protein tinggi.

Ambang batas jumlah salinan, kemurnian tumor, dan platform pengujian semuanya memengaruhi panggilan, sehingga metode tersebut harus dicatat bersama hasilnya.

Poin Penting

• ·CCNE1 mengkodekan cyclin E1, yang mengaktifkan CDK2 untuk menggerakkan G1/S.
• ·Amplifikasi umum terjadi pada kanker ovarium serosa tingkat tinggi dan beberapa tumor lainnya.
• ·Aktivitas siklin E yang tinggi dapat melewati penghambatan CDK4/6.
• ·Penghambatan PKMYT1 dan WEE1 sedang diselidiki sebagai strategi mematikan sintetik; Tes DNA dan protein bisa berbeda pendapat.