Sumbu Cyclin D-CDK4/6-RB: Bagaimana Sel Memasuki Siklus Pembelahan

Dari Sinyal Pertumbuhan ke Siklin Tipe D

Pensinyalan mitogenik melalui jalur RAS-MAPK dan PI3K meningkatkan transkripsi dan stabilitas siklin tipe-D (siklin D1, D2 dan D3). Siklin tipe-D berumur pendek, sehingga levelnya mengikuti kekuatan sinyal pertumbuhan, menjadikannya rheostat untuk masuknya siklus sel.

Pergantian siklin D sebagian dikendalikan oleh ligase ubiquitin CRL4-AMBRA1. Mutasi hotspot yang menstabilkan cyclin D, atau hilangnya AMBRA1, meningkatkan kadar cyclin D dan dapat mengurangi sensitivitas terhadap inhibitor CDK4/6.

Aktivasi CDK4 dan CDK6

Siklin tipe D mengikat dan mengaktifkan CDK4 dan CDK6. Kompleks aktif mulai memfosforilasi protein retinoblastoma, dan juga menyerap inhibitor CIP/KIP p21 dan p27, membebaskan cyclin E-CDK2 untuk menyelesaikan fosforilasi RB.

CDK4 diperkuat pada beberapa sarkoma (seringkali bersamaan dengan MDM2), dan CDK6 diekspresikan secara berlebihan pada leukemia dan limfoma tertentu. Peristiwa mana pun meningkatkan aktivitas kinase menuju RB.

Rem INK4 dan CIP/KIP

Dua keluarga penghambat menahan poros. Protein INK4 (p16INK4a dari CDKN2A, ditambah p15, p18, p19) mengikat CDK4/6 secara langsung dan memblokir asosiasi cyclin D. Protein CIP/KIP (p21, p27, p57) memiliki efek yang lebih kompleks dan bergantung pada konsentrasi di seluruh kompleks CDK-siklin.

Penghapusan homozigot atau metilasi promotor CDKN2A menghilangkan p16 dan merupakan salah satu kejadian paling umum pada kanker manusia, yang secara fungsional meniru hiperaktivasi CDK4/6.

Fosforilasi RB dan Pelepasan E2F

Dalam keadaan aktif dan terhipofosforilasi, RB mengikat faktor transkripsi E2F dan merekrut kompleks represif kromatin untuk membungkam gen fase S. Fosforilasi progresif oleh CDK4/6 dan kemudian CDK2 menonaktifkan RB, melepaskan E2F dan mendorong ekspresi siklin E, faktor replikasi DNA, dan enzim sintesis nukleotida.

Hilangnya RB1 biallelic membuat sel sebagian besar tidak bergantung pada aktivitas CDK4/6 hulu. Tumor tanpa RB yang berfungsi umumnya diperkirakan tidak akan memberikan respons terhadap inhibitor CDK4/6, itulah sebabnya status RB sangat penting dalam menafsirkan jalur ini.

Bagaimana Sumbu Dibaca dalam Laporan

Laporan mungkin menunjukkan amplifikasi CCND1 atau CDK4/CDK6, kehilangan CDKN2A, atau perubahan RB1. Hal ini tidak dapat dipertukarkan: keduanya berada pada titik yang berbeda dalam jalur dan mempunyai implikasi yang berbeda terhadap obat yang bekerja pada jalur tersebut.

Panggilan nomor salinan juga bergantung pada kemurnian tumor dan desain pengujian, dan kehilangan protein RB yang terdeteksi oleh imunohistokimia tidak identik dengan varian urutan RB1. Temuan dan metode yang tepat harus sejalan dengan hasilnya.

Poin Penting

• ·Sinyal pertumbuhan meningkatkan siklin tipe D, mengaktifkan CDK4/6 untuk menonaktifkan RB dan melepaskan E2F.
• ·Hilangnya CDKN2A, amplifikasi CDK4/6 atau cyclin D, dan hilangnya RB1 semuanya mengganggu sumbu melalui mekanisme yang berbeda.
• ·Aktivitas penghambat CDK4/6 umumnya bergantung pada RB yang utuh.
• ·Metode dan konteks tumor adalah bagian dari hasil cyclin, CDK atau RB.