p21 dan p27: Inhibitor CIP/KIP CDK

Dua Keluarga Inhibitor CDK

Sel memiliki dua set inhibitor CDK yang berbeda secara struktural. Protein INK4 (termasuk p16 dari CDKN2A) hanya bekerja pada CDK4 dan CDK6. Protein CIP/KIP, p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B) dan p57 (CDKN1C), bertindak lebih luas di seluruh kompleks cyclin E-, A- dan B-CDK.

Jangkauan yang lebih luas ini berarti protein CIP/KIP dapat menghentikan siklus di lebih dari satu titik.

p21 sebagai Efektor p53

p21 adalah target transkripsi langsung dari p53. Ketika p53 distabilkan oleh kerusakan DNA, p21 yang diinduksi menghambat cyclin E-CDK2 dan memaksa penangkapan G1, dan juga berkontribusi terhadap penangkapan G2 yang tahan lama dan penuaan.

Karena p21 berada di hilir p53, tumor yang menonaktifkan p53 kehilangan induksi p21 tanpa perlu mengubah gen CDKN1A itu sendiri.

p27 sebagai Penekan Tumor yang Bergantung pada Dosis

kadar p27 tinggi pada sel yang diam dan turun ketika sel distimulasi untuk membelah, sebagian besar melalui degradasi yang dimediasi SCF-SKP2. Bahkan pengurangan sebagian p27 dapat mendorong proliferasi, menjadikannya penekan tumor yang tidak mencukupi.

Pada beberapa jenis kanker, p27 tidak hilang tetapi diekspor ke sitoplasma setelah fosforilasi oleh AKT, di mana ia tidak dapat menghambat CDK nuklir dan bahkan dapat mendorong migrasi sel.

Peran yang Rumit dalam Kompleks CDK4/6

Protein CIP/KIP tidak sepenuhnya bersifat penghambatan. Pada konsentrasi tertentu mereka bertindak sebagai faktor perakitan yang membantu cyclin D mengikat CDK4/6, dan sekuestrasi p21 dan p27 oleh cyclin D-CDK4/6 membebaskan cyclin E-CDK2.

Perilaku ganda ini adalah salah satu alasan biologi CIP/KIP lebih sulit untuk diringkas dibandingkan protein INK4, dan mengapa pembacaan sederhana tinggi atau rendah dapat menyesatkan.

Catatan Interpretasi

Pewarnaan p21 atau p27 yang rendah melalui imunohistokimia adalah temuan umum pada tumor agresif, namun hal ini mencerminkan banyak kemungkinan penyebab awal dan bukan merupakan tes spesifik untuk lesi satu jalur mana pun.

Mutasi CDKN1B memang terjadi, terutama pada beberapa tumor neuroendokrin, dan harus ditafsirkan dengan hati-hati seperti varian lainnya.

Poin Penting

• ·p21 dan p27 adalah inhibitor CDK yang luas, berbeda dengan protein INK4 spesifik CDK4/6.
• ·p21 adalah efektor p53; p27 adalah penekan tumor yang peka terhadap dosis yang sering salah ditempatkan pada kanker.
• ·Protein CIP/KIP juga membantu merakit kompleks siklin D-CDK4/6, sehingga mempersulit interpretasi.
• ·Hilangnya fungsi biasanya disebabkan oleh level atau lokasi, bukan mutasi.