Penggandaan Seluruh Genom: Sebuah Langkah Makro-Evolusi dalam Kanker

Apa Fungsi Penggandaan pada Tumor

Dengan empat salinan dari masing-masing gen, bukan dua, sebuah sel dapat menoleransi mutasi hilangnya fungsi dan kehilangan kromosom yang jika tidak dilakukan akan berakibat fatal. Oleh karena itu, penggandaan seluruh genom bertindak sebagai penyangga yang memungkinkan ketidakstabilan genom hilir yang lebih besar.

Ia juga menyediakan bahan mentah untuk evolusi jumlah salinan, dan genom yang berlipat ganda cenderung terus kehilangan kromosom secara bertahap menuju keadaan mendekati triploid.

Asosiasi dan Prasyarat

Penggandaan seluruh genom sangat terkait dengan mutasi TP53, yang menghilangkan hambatan untuk berkembang biak dengan jumlah kromosom abnormal. Namun, sebagian besar tumor berlipat ganda adalah tipe liar TP53, seringkali dengan cacat pada penangkapan G1 yang dimediasi E2F.

Frekuensinya bervariasi berdasarkan garis keturunan tumor dan berkorelasi dengan laju proliferasi, dan secara independen memprediksi peningkatan morbiditas pada beberapa jenis kanker.

Cara Mendeteksinya

Penggandaan seluruh genom disimpulkan, tidak diukur secara langsung. Algoritma memeriksa distribusi keadaan jumlah salinan spesifik alel dan fraksi genom yang menunjukkan jumlah alel utama dua atau lebih untuk memutuskan apakah telah terjadi penggandaan.

Analisis waktu dapat menempatkan peristiwa tersebut relatif terhadap mutasi lainnya. Apakah penggandaan tersebut bersifat truncal (pada semua sel tumor) atau subklonal memiliki bobot prognostik yang berbeda, dengan penggandaan subklonal terkait dengan kekambuhan kanker paru-paru lebih awal.

Apakah Ini Mengubah Pengobatan?

Penggandaan seluruh genom bukanlah target pengobatan, dan tidak ada terapi yang dipilih berdasarkan status penggandaan saja. Nilainya bersifat prognostik – ia secara independen memprediksi hasil yang lebih buruk pada banyak jenis kanker – dan bersifat mekanistik, karena genom yang berlipat ganda dan tidak stabil adalah latar belakang berkembangnya resistensi yang didorong oleh jumlah salinan.

Penelitian sedang menguji apakah tumor yang berlipat ganda memiliki kerentanan yang dapat dieksploitasi, misalnya ketergantungan pada pos pemeriksaan perakitan gelendong atau pada protein motorik mitosis tertentu untuk menoleransi jumlah kromosom abnormalnya. Ini adalah ide-ide tahap laboratorium, bukan pilihan saat ini.

Poin Penting

• ·Penggandaan seluruh genom menduplikasi seluruh set kromosom dalam satu peristiwa, menahan kehilangan di kemudian hari.
• ·Hal ini dikaitkan dengan hilangnya TP53 dan prognosis yang lebih buruk pada banyak jenis kanker.
• ·Hal ini disimpulkan dari pola jumlah salinan spesifik alel, dan masalah waktu truncal versus subklonal.