Aurora Kinase pada Kanker: Regulator Mitosis sebagai Target Obat

Tiga Kinase, Lokasi Berbeda

Aurora A terlokalisasi pada sentrosom dan kutub gelendong, yang mendorong pematangan sentrosom, entri mitosis, dan perakitan gelendong bipolar. Aurora B adalah inti enzimatik dari kompleks penumpang kromosom, bergerak dari sentromer ke zona tengah spindel dan mengendalikan koreksi kesalahan perlekatan dan sitokinesis.

Aurora C diekspresikan terutama dalam sel germinal dan memiliki peran dalam meiosis, dengan relevansi terbatas pada sebagian besar kanker.

Bagaimana Mereka Berkontribusi terhadap Kanker

AURKA berada di wilayah 20q13 yang diperkuat pada kanker payudara, ovarium, lambung, pankreas, dan lainnya. Kelebihan Aurora A menyebabkan amplifikasi sentrosom dan pembelahan multipolar, sehingga menyebabkan ketidakstabilan kromosom.

Aurora A juga memiliki fungsi di luar mitosis, termasuk menstabilkan onkoprotein MYC dan N-MYC, yang menarik perhatian khusus pada neuroblastoma yang diperkuat MYCN dan kanker paru-paru sel kecil.

Aurora B dan Koreksi Kesalahan

Aurora B mengganggu kestabilan lampiran kinetokor-mikrotubulus yang salah sehingga dapat dibuat ulang dengan benar, dan mempertahankan sinyal pos pemeriksaan rakitan spindel sementara kesalahan masih terjadi.

Menghambat Aurora B memaksa sel melakukan pembelahan dengan perlekatan yang tidak terkoreksi, menyebabkan kesalahan segregasi yang parah dan, seringkali, kegagalan sitokinesis yang menghasilkan sel poliploid besar.

Inhibitor di Klinik

Alisertib adalah penghambat selektif Aurora A yang paling banyak dipelajari dan telah menunjukkan aktivitas pada limfoma sel T perifer dan kanker paru-paru sel kecil dalam uji coba, meskipun hasil fase 3 secara umum belum mencapai tujuannya.

Inhibitor Pan-Aurora dan Aurora B dibatasi oleh neutropenia. Tidak ada inhibitor Aurora yang disetujui secara luas, dan pengembangan sekarang berfokus pada kelompok dan kombinasi biomarker tertentu.

Catatan Interpretasi

Amplifikasi AURKA atau ekspresi Aurora yang tinggi dalam laporan tumor merupakan temuan terkait proliferasi. Berdasarkan bukti saat ini, hal ini bukanlah biomarker prediktif yang tervalidasi untuk pemilihan pengobatan rutin.

Seperti pemanggilan nomor salinan lainnya, pengujian kadar, ambang batas, dan kemurnian tumor memengaruhi hasilnya.

Poin Penting

• ·Aurora A mengontrol sentrosom dan kutub spindel; Aurora B mengontrol koreksi perlekatan dan sitokinesis.
• ·Amplifikasi AURKA (20q13) mendorong amplifikasi sentrosom dan dapat menstabilkan MYC.
• ·Inhibitor Aurora seperti alisertib telah menunjukkan aktivitas tetapi belum mendapat persetujuan luas.
• ·Ekspresi Aurora yang tinggi merupakan penanda proliferasi, bukan tes pemilihan pengobatan yang divalidasi.