Keluarga MYC: MYC, MYCN dan MYCL

Satu Fungsi, Tiga Gen

Ketiga protein MYC dimerisasi dengan protein mitra MAX dan mengikat DNA pada urutan E-box. Alih-alih menghidupkan dan mematikan serangkaian gen yang berbeda, mereka justru meningkatkan transkripsi gen yang sudah aktif, sebuah peran yang kadang-kadang digambarkan sebagai amplifikasi transkripsional.

Gen-gen tersebut diekspresikan di berbagai jaringan dan jendela perkembangan: MYC tersebar luas, MYCN menonjol pada prekursor saraf dan neuroendokrin, dan MYCL pada garis keturunan paru-paru dan hematopoietik.

MYC

MYC dideregulasi pada sebagian besar kanker, melalui translokasi (seperti pada limfoma Burkitt, di mana MYC ditempatkan di sebelah penambah imunoglobulin), amplifikasi, pembajakan penambah, atau peningkatan sinyal hulu dari jalur seperti Wnt dan RTK-RAS.

Karena keluaran MYC bergantung pada tingkat dan stabilitas protein, tumor sering kali meningkatkan MYC tanpa mengubah urutan pengkodean.

MYCN dan MYCL

Amplifikasi MYCN mendefinisikan subset neuroblastoma berisiko tinggi dan digunakan untuk stratifikasi risiko dan intensitas pengobatan. Hal ini juga terjadi pada medulloblastoma, retinoblastoma dan kanker prostat neuroendokrin yang muncul dalam pengobatan.

Amplifikasi MYCL merupakan karakteristik kanker paru-paru sel kecil, bersamaan dengan amplifikasi MYC dan MYCN dalam kasus lain, yang menentukan subset molekuler dari penyakit tersebut.

Mengapa MYC Sulit Diobati

MYC adalah faktor transkripsi nuklir tanpa kantong enzimatik dan struktur besar yang tidak teratur, sehingga inhibitor molekul kecil langsung sulit dipahami. Waktu paruhnya yang pendek dan fungsi esensialnya yang luas juga menimbulkan kekhawatiran toksisitas.

Strategi tidak langsung mencakup penghambat bromodomain BET yang mengurangi transkripsi MYC, penghambat Aurora A yang mengganggu kestabilan N-MYC, mengganggu interaksi MYC-MAX, dan mengeksploitasi ketergantungan sintetik yang mematikan dari sel yang digerakkan oleh MYC. Sebagian besar masih dalam tahap penyelidikan.

Catatan Interpretasi

Laporan amplifikasi keluarga MYC harus menentukan gen mana; MYCN pada neuroblastoma telah menetapkan implikasi prognostik dan pengobatan yang tidak ditransfer ke temuan MYC atau MYCL di tempat lain.

Ekspresi berlebih protein MYC dengan imunohistokimia dan penataan ulang MYC oleh FISH menjawab pertanyaan yang berbeda, dan keduanya digunakan dalam klasifikasi limfoma.

Poin Penting

• ·MYC, MYCN dan MYCL meredupkan dengan MAX dan memperkuat transkripsi aktif secara luas.
• ·MYC dideregulasi pada sebagian besar kanker, biasanya dengan meningkatkan kadar protein, bukan dengan mengkode mutasi.
• ·Amplifikasi MYCN mengelompokkan risiko neuroblastoma; Amplifikasi MYCL menandai kanker paru-paru sel kecil.
• ·Penghambatan MYC secara langsung sulit dilakukan; BET, Aurora A, dan pendekatan mematikan sintetis sedang diselidiki.