Notch Signaling pada Kanker: Penekan Onkogen atau Tumor

Pemberian sinyal dengan Pembelahan yang Diatur

Reseptor Notch pada satu sel mengikat ligan (seperti Delta atau Bergerigi) pada sel tetangga. Gaya tarik ini memperlihatkan lokasi pembelahan, dan pemotongan berturut-turut oleh protease ADAM dan kompleks gamma-sekretase melepaskan domain intraseluler Notch.

Fragmen tersebut berjalan menuju nukleus, mengikat faktor transkripsi CSL, dan mengubahnya dari penekan menjadi penggerak gen target seperti anggota keluarga HES dan HEY dan, dalam beberapa konteks, MYC.

Takik sebagai Onkogen

Pada leukemia limfoblastik akut sel T, lebih dari separuh kasus membawa mutasi pengaktifan NOTCH1 yang menstabilkan domain intraseluler atau reseptor. Aktivasi takik juga mendorong perkembangan pada beberapa kanker payudara dan karsinoma kistik adenoid.

Dalam keadaan ini, Notch mendorong proliferasi, kelangsungan hidup, dan keadaan seperti batang, dan penghambat gamma-sekretase telah diuji untuk mematikannya, dibatasi oleh toksisitas gastrointestinal yang menghalangi Notch di usus.

Takik sebagai Penekan Tumor

Pada epitel skuamosa, terutama kulit, kepala dan leher, paru-paru dan kerongkongan, NOTCH1 dan NOTCH2 membawa mutasi kehilangan fungsi yang berulang. Di sini Notch biasanya mendorong diferensiasi dan keluar dari kompartemen proliferasi, sehingga kehilangannya akan mendukung pertumbuhan tumor.

Ini berarti strategi obat yang sama dapat membantu satu jenis kanker dan membahayakan kanker lainnya, itulah sebabnya konteks jaringan menjadi hal yang penting.

Yang Menentukan Peran

Arah efek Notch bergantung pada jenis sel, status diferensiasi, kekuatan dan durasi sinyal, serta crosstalk dengan jalur lain. Tidak ada aturan sederhana yang berlaku untuk semua jenis kanker.

Bantuan data genom: pengaktifan mutasi dan amplifikasi menunjukkan peran onkogenik, sedangkan pemotongan dan mutasi yang tidak masuk akal menunjukkan penekanan tumor.

Catatan Interpretasi

Mutasi NOTCH1 pada laporan harus diklasifikasikan berdasarkan jenisnya: mutasi pengaktifan pada leukemia dan mutasi pemotongan pada kanker skuamosa memiliki implikasi yang berlawanan.

Tanda tangan aktivitas jalur Notch adalah alat penelitian, dan tidak ada obat bertarget Notch yang disetujui secara luas untuk tumor padat.

Poin Penting

• ·Sinyal takik melalui pembelahan teregulasi yang melepaskan fragmen pengaktif transkripsi.
• ·Ini bersifat onkogenik pada leukemia sel T dan beberapa kanker payudara dan air liur.
• ·Ini adalah penekan tumor pada epitel skuamosa, di mana mutasi kehilangan fungsi berulang.
• ·Jenis mutasi (pengaktifan vs pemotongan) dan konteks jaringan menentukan maknanya.