Jalur Landak dalam Kanker: Dari Karsinoma Sel Basal Menuju Resistensi

Cara Kerja Jalur

Reseptor PTCH1 biasanya menahan protein pemberi sinyal SMO tidak aktif pada cilium primer. Ketika ligan Hedgehog (Sonic, Indian atau Desert Hedgehog) mengikat PTCH1, penghambatan tersebut dilepaskan, SMO menjadi aktif, dan faktor transkripsi GLI beralih dari bentuk represor ke bentuk aktivator.

GLI aktif menggerakkan gen target termasuk PTCH1 itu sendiri dan GLI1, menciptakan umpan balik, ditambah gen proliferasi seperti cyclin D dan, dalam beberapa konteks, komponen yang mempertahankan keadaan seperti batang.

Mutasi yang Menguncinya

Hilangnya fungsi mutasi pada PTCH1 menghilangkan rem pada SMO, dan pengaktifan mutasi pada SMO menjadikannya aktif secara konstitutif. Keduanya menghasilkan aktivitas jalur yang tidak bergantung pada ligan.

Mutasi Germline PTCH1 menyebabkan sindrom Gorlin (sindrom karsinoma sel basal nevoid), dengan banyak karsinoma sel basal, kista rahang dan risiko medulloblastoma.

Dimana Hal Ini Penting Secara Klinis

Hampir semua karsinoma sel basal memiliki aktivasi jalur Hedgehog, biasanya melalui hilangnya PTCH1. Subkelompok medulloblastoma SHH ditentukan oleh aktivasi jalur, melalui perubahan PTCH1, SMO, SUFU atau GLI2 tergantung pada usia pasien.

Aktivitas jalur juga dilaporkan pada beberapa kanker pankreas, paru-paru, dan kanker lainnya, namun sering kali mencerminkan sinyal parakrin ke stroma dibandingkan penggerak sel tumor, dan inhibitor belum menunjukkan manfaat dalam hal ini.

Inhibitor dan Resistensi SMO

Vismodegib dan sonidegib mengikat SMO dan disetujui untuk karsinoma sel basal stadium lanjut atau metastatik lokal dan, untuk satu agen, medulloblastoma SHH dewasa. Kejang otot, rambut rontok, dan perubahan rasa adalah efek yang umum terjadi.

Resistensi berkembang melalui mutasi SMO yang menghalangi pengikatan obat, amplifikasi GLI2 atau komponen hilir, atau aktivasi jalur di bawah SMO, misalnya melalui hilangnya SUFU, yang tidak dapat diatasi dengan inhibitor SMO.

Catatan Interpretasi

Perubahan jalur Landak paling dapat ditindaklanjuti jika berada pada atau di atas SMO pada karsinoma sel basal atau medulloblastoma SHH; lesi hilir seperti hilangnya SUFU memperkirakan kurangnya manfaat penghambat SMO.

Jalur aktivitas yang khas pada kanker lain merupakan temuan penelitian, bukan indikasi pengobatan.

Poin Penting

• ·PTCH1 biasanya menghambat SMO; ligan Hedgehog atau kerugian PTCH1 melepaskan SMO untuk mengaktifkan GLI.
• ·Hilangnya PTCH1 atau aktivasi SMO mendorong karsinoma sel basal dan medulloblastoma SHH.
• ·Inhibitor SMO (vismodegib, sonidegib) mengobati karsinoma sel basal stadium lanjut.
• ·Resistensi melalui mutasi SMO atau lesi hilir seperti hilangnya SUFU membatasi obat ini.