Jalur Wnt/beta-Catenin dalam Kanker

Kompleks Penghancuran

Dengan tidak adanya sinyal Wnt, beta-catenin sitoplasma ditangkap oleh kompleks penghancuran yang mengandung protein perancah APC dan AXIN serta kinase CK1 dan GSK-3-beta. Kinase ini memfosforilasi beta-catenin, menandainya untuk ubiquitinasi dan degradasi proteasomal.

Hal ini membuat beta-catenin nuklir tetap rendah, dan gen target Wnt tetap tidak aktif, tertahan oleh faktor transkripsi TCF/LEF yang terikat pada ko-represor.

Bagaimana Sinyal Wnt Mengaktifkannya

Ketika ligan Wnt mengikat reseptor Frizzled dan koreseptornya LRP5/6, kompleks penghancuran direkrut ke membran dan dinonaktifkan. Beta-catenin kemudian terakumulasi, memasuki nukleus, dan mengubah TCF/LEF menjadi aktivator transkripsional.

Gen target mencakup MYC, cyclin D1 dan AXIN2, yang menghubungkan jalur langsung ke proliferasi dan kontrol umpan baliknya sendiri.

Aktivasi Konstitutif pada Kanker

Sebagian besar kanker kolorektal membawa mutasi hilangnya fungsi biallelic pada APC, yang melumpuhkan kompleks penghancuran sehingga beta-catenin terakumulasi terlepas dari masukan Wnt. Poliposis adenomatosa familial adalah bentuk hilangnya APC yang diturunkan.

Sebaliknya, sebagian kecil tumor mengalami mutasi pengaktifan pada CTNNB1 (gen beta-catenin) yang menghilangkan situs fosforilasinya, atau hilangnya AXIN1 atau komponen ligase ubiquitin RNF43. Ini berulang pada karsinoma hepatoseluler, kanker endometrium dan lain-lain.

Mengapa Narkoba Sulit

Lesi onkogenik utama, hilangnya APC, bekerja di bagian hilir reseptor, sehingga obat yang memblokir ligan Wnt atau Frizzled (inhibitor landak, antibodi anti-Frizzled) hanya membantu kelompok tumor yang lebih kecil yang didorong oleh sinyal hulu, seperti kanker mutan RNF43.

Memblokir interaksi beta-catenin-TCF secara langsung sulit dilakukan karena antarmuka protein-proteinnya datar dan besar. Inhibitor tankyrase yang menstabilkan AXIN sedang dalam uji coba tetapi memiliki rentang terapi yang sempit.

Catatan Interpretasi

Pewarnaan beta-catenin nuklir dengan imunohistokimia digunakan secara diagnostik pada tumor tertentu, namun ini merupakan pembacaan aktivitas jalur, bukan tes pemilihan pengobatan yang berdiri sendiri.

Temuan APC atau CTNNB1 menunjukkan aktivasi jalur dan, untuk APC, dapat menimbulkan pertanyaan tentang poliposis bawaan yang ditangani melalui genetika klinis.

Poin Penting

• ·Kompleks penghancuran (APC, AXIN, CK1, GSK-3-beta) biasanya mendegradasi beta-catenin.
• ·Sinyal Wnt, atau hilangnya APC, memungkinkan beta-catenin terakumulasi dan menggerakkan MYC dan cyclin D1.
• ·Hilangnya APC menentukan sebagian besar kanker kolorektal; Perubahan CTNNB1, AXIN1 dan RNF43 terjadi di tempat lain.
• ·Obat Wnt hulu hanya membantu tumor yang berada di atas kompleks penghancuran.