Jalur JAK-STAT dalam Kanker: Sinyal dari Sitokin ke Gen

Mekanisme Inti

Sitokin dan beberapa faktor pertumbuhan mengikat reseptor yang tidak memiliki aktivitas kinase sendiri tetapi membawa JAK kinase terkait (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Pengikatan ligan menyatukan dua rantai reseptor sehingga JAK dapat melakukan transfosforilasi satu sama lain dan reseptor.

Protein STAT menempel pada reseptor terfosforilasi, terfosforilasi, meredup, dan berpindah ke nukleus untuk mengaktifkan program gen tertentu. Jalur ini biasanya dimatikan dalam beberapa jam oleh fosfatase, protein SOCS, dan protein PIAS.

STAT Yang Mana, Hasil Yang Mana

Sitokin yang berbeda melibatkan STAT yang berbeda. STAT1 sebagian besar memediasi respons interferon dan dapat menekan pertumbuhan serta pro-imun; STAT3 dan STAT5 lebih sering mendukung proliferasi dan kelangsungan hidup, dan STAT3 juga mengurangi kekebalan anti tumor.

Oleh karena itu, jalur yang sama dapat menjadi penekan tumor atau pemacu tumor, bergantung pada cabang mana yang aktif.

JAK2 dan Neoplasma Myeloproliferative

Mutasi JAK2 V617F membuat kinase aktif secara konstitutif dan ditemukan pada sebagian besar kasus polisitemia vera dan sekitar setengah dari trombositemia esensial dan mielofibrosis primer. Mutasi terkait mempengaruhi gen reseptor trombopoietin MPL dan gen pendamping CALR, semuanya menyatu pada aktivasi JAK-STAT.

Penataan ulang yang menggabungkan JAK2 dengan gen pasangannya terjadi pada beberapa leukemia dan limfoma.

Penghambat JAK

Ruxolitinib dan fedratinib (penghambat JAK1/JAK2) disetujui untuk myelofibrosis dan polisitemia vera, dimana obat-obatan tersebut mengurangi ukuran dan gejala limpa tanpa menghilangkan klon ganasnya. Inhibitor JAK lainnya disetujui untuk penyakit inflamasi dan penyakit graft-versus-host.

Pada tumor padat, penghambatan JAK sedang dieksplorasi terutama dalam kombinasi, termasuk dengan blokade pos pemeriksaan kekebalan, berdasarkan penekanan kekebalan yang digerakkan oleh STAT3.

Catatan Interpretasi

Hasil JAK2 V617F dilaporkan dengan varian fraksi alelnya, yang berkorelasi dengan beban penyakit, dan diinterpretasikan dalam kriteria diagnostik formal untuk neoplasma mieloproliferatif.

Pada panel tumor padat, temuan jalur JAK-STAT umumnya merupakan konteks biologis dan bukan penanda pemilihan pengobatan yang disetujui.

Poin Penting

• ·JAK-STAT adalah rute pensinyalan sitokin-reseptor-ke-nukleus langsung.
• ·STAT1 cenderung menekan pertumbuhan dan pro-imun; STAT3 dan STAT5 cenderung menyebabkan tumor.
• ·JAK2 V617F mendorong sebagian besar neoplasma mieloproliferatif; Penghambat JAK mengendalikan gejala tetapi tidak mengendalikan klonnya.
• ·Pada tumor padat, temuan JAK-STAT biasanya berdasarkan konteks, bukan diagnosis pendamping.