Hilangnya JAK1/JAK2 dan Resistensi Sinyal Interferon terhadap Imunoterapi

Sirkuit Interferon-Gamma

Interferon gamma mengikat reseptornya pada sel tumor, mengaktifkan kinase terkait reseptor JAK1 dan JAK2, yang memfosforilasi STAT1. STAT1 kemudian menggerakkan transkripsi ratusan gen, termasuk gen MHC kelas I dan II, mesin pemroses antigen, dan PD-L1.

Hilangnya JAK1 atau JAK2 memutus sirkuit ini. Sel tumor tidak dapat lagi dipaksa untuk menampilkan lebih banyak antigen atau ditahan sebagai respons terhadap serangan sel T.

Resistensi Primer dan Perolehan

Mutasi hilangnya fungsi JAK1 atau JAK2 yang homozigot diidentifikasi pada melanoma yang kambuh setelah respons awal terhadap blokade PD-1, dengan klon mutan berkembang di bawah pengobatan. Cacat jalur JAK juga ditemukan pada tumor yang tidak pernah merespons, suatu bentuk resistensi primer.

Karena sinyal interferon juga menginduksi PD-L1, tumor yang kekurangan JAK mungkin menunjukkan PD-L1 yang rendah meskipun terdapat infiltrasi sel T, yang dapat menyesatkan interpretasi biomarker.

Jalur Bermata Dua

Sinyal interferon sebagian besar bersifat antitumor, namun paparan interferon tingkat rendah yang kronis juga dapat meningkatkan regulasi ligan penghambat dan meningkatkan resistensi, sehingga jalur ini tidak memberikan manfaat yang seragam.

Tidak ada cara yang disetujui untuk memulihkan respons interferon pada tumor yang kekurangan JAK, dan pengujian mutasi JAK belum menjadi uji prediktif standar.

Membacanya Bersamaan dengan Hasil PD-L1

Perangkap praktisnya adalah salah tafsir biomarker. Tumor yang kekurangan JAK1 atau JAK2 tidak dapat meningkatkan regulasi PD-L1 sebagai respons terhadap interferon, sehingga skor PD-L1-nya rendah bahkan ketika sel T banyak diinfiltrasi. Hasil PD-L1 yang rendah pada tumor yang meradang, atau tidak adanya respon yang tidak terduga, merupakan alasan untuk mencari adanya kelainan presentasi antigen atau jalur interferon pada pengurutan.

Tidak ada pengobatan yang memperbaiki jalur tersebut, sehingga penatalaksanaan berpusat pada pemilihan terapi yang tidak bergantung pada respons interferon tumor – seperti bispesifik pengarah sel T atau, pada penyakit yang tepat, sel CAR T – dan menyadari bahwa imunoterapi kombinasi tidak mungkin mengatasi kehilangan genetik yang parah.

Poin Penting

• ·JAK1 dan JAK2 mengirimkan sinyal interferon-gamma yang meningkatkan presentasi antigen tumor.
• ·Hilangnya fungsi mutasi JAK menyebabkan resistensi penghambat pos pemeriksaan primer dan didapat.
• ·Defisiensi JAK dapat menghasilkan pewarnaan PD-L1 yang rendah meskipun terjadi infiltrasi sel T, sehingga mempersulit penggunaan biomarker.