Neoantigen dan Imunogenisitas Tumor

Dari Mutasi hingga Peptida yang Ditampilkan

Agar mutasi menghasilkan neoantigen, gen yang diubah harus diekspresikan, protein harus diproses menjadi peptida, setidaknya satu peptida harus mengikat molekul HLA spesifik pasien, dan sel T dengan reseptor yang cocok harus ada dan tidak dapat ditoleransi. Setiap langkah menghilangkan kandidat, sehingga perkiraan jumlah neoantigen jauh melebihi jumlah yang memicu respons sebenarnya.

Penyisipan dan penghapusan frameshift, yang menciptakan rangkaian panjang baru, cenderung lebih imunogenik per mutasi dibandingkan substitusi basa tunggal.

Mengapa Beban Mutasional Berkorelasi dengan Respon

Lebih banyak mutasi umumnya berarti lebih banyak peluang untuk menghasilkan neoantigen yang kuat, yang merupakan alasan mekanistik beban mutasi tumor dan defisiensi perbaikan ketidakcocokan dikaitkan dengan manfaat penghambat checkpoint pada beberapa jenis kanker.

Hubungannya bersifat statistik, bukan deterministik. Beberapa tumor dengan beban tinggi tidak memberikan respons, dan beberapa tumor dengan beban rendah memberikan respons, karena respons juga bergantung pada presentasi antigen, repertoar sel T, dan lingkungan mikro tumor.

Neoantigen Klonal versus Subklonal

Neoantigen yang ada di setiap sel tumor (klonal) adalah target yang lebih baik daripada yang hanya ada di subset (subklonal), karena menargetkan antigen subklonal akan membuat sel antigen-negatif tumbuh kembali. Tumor dengan banyak neoantigen subklonal, seringkali berasal dari proses mutasi yang sedang berlangsung, memberikan respons yang kurang baik.

Inilah salah satu alasan mengapa biopsi tunggal mungkin salah menggambarkan gambaran imunogenik suatu tumor heterogen.

Penggunaan Terapi

Vaksin kanker yang dipersonalisasi dan terapi sel T pilihan bertujuan untuk mengarahkan kekebalan terhadap neoantigen individu, dan uji coba fase awal pada melanoma dan kanker pankreas telah menunjukkan respons imun. Hal ini masih dalam tahap penyelidikan.

Prediksi neoantigen juga belum menjadi uji klinis standar; beban mutasi tumor dan status perbaikan ketidakcocokan adalah proksi yang divalidasi dalam penggunaan rutin.

Apa Artinya bagi Laporan dan Persidangan

Untuk perawatan rutin, konsep neoantigen diterapkan melalui proksinya. Beban mutasi tumor yang tinggi atau hasil yang kekurangan perbaikan dan ketidakcocokan digunakan untuk mempertimbangkan inhibitor pos pemeriksaan, dengan alasan bahwa lebih banyak mutasi berarti lebih banyak kemungkinan munculnya neoantigen yang kuat. Tumor yang kaya akan frameshift, seperti tumor dengan ketidakstabilan mikrosatelit, bersifat imunogenik secara tidak proporsional dalam hal jumlah mutasinya.

Penargetan neoantigen langsung adalah wilayah percobaan. Vaksin mRNA yang dipersonalisasi yang mengkode perkiraan neoantigen pasien, yang diberikan dengan inhibitor pos pemeriksaan, telah menunjukkan sinyal kelangsungan hidup bebas kekambuhan pada melanoma yang direseksi dan respons imun pada kanker pankreas. Kelayakan untuk penelitian ini bergantung pada jaringan yang memadai, slot produksi, dan perkiraan jumlah neoantigen minimum.

Poin Penting

• ·Neoantigen adalah peptida turunan mutasi yang dapat dikenali oleh sel T sebagai benda asing.
• ·Hanya sebagian kecil dari neoantigen yang diprediksi menjadi target kekebalan yang efektif.
• ·Neoantigen klonal dan beban mutasi yang lebih tinggi dikaitkan dengan respons penghambat pos pemeriksaan yang lebih baik.