Kerugian B2M dan MHC Kelas I: Bersembunyi Dari Sel T

Mengapa B2M Merupakan Satu Titik Kegagalan

Setiap rantai berat MHC kelas I harus dipasangkan dengan B2M agar dapat terlipat dengan benar dan mencapai permukaan sel. Hanya ada satu gen B2M, pada kromosom 15, sehingga inaktivasi biallelic menghilangkan seluruh permukaan MHC kelas I, terlepas dari alel HLA mana yang dibawa orang tersebut.

Sel tumor tanpa permukaan MHC kelas I tidak terlihat oleh sel T CD8. Namun, mereka bisa menjadi lebih rentan terhadap sel pembunuh alami, yang teraktivasi karena hilangnya MHC kelas I, sehingga proses pelepasannya tidak tuntas.

Cara Lain yang Diputuskan Jalurnya

Presentasi antigen juga dapat hilang melalui mutasi atau penurunan regulasi transporter TAP1/TAP2, pendamping yang memuat peptida, subunit imunoproteasome, atau gen HLA itu sendiri. Banyak dari perubahan ini merupakan penurunan regulasi transkripsional yang dapat dibalik dan bukan mutasi permanen.

Sinyal interferon biasanya meningkatkan regulasi seluruh jalur, sehingga kerusakan pada gen respons interferon secara tidak langsung juga mengurangi presentasi antigen.

Relevansi Klinis

Mutasi hilangnya fungsi B2M telah ditemukan pada tumor yang berkembang setelah respons awal terhadap blokade PD-1, dan cacat B2M atau HLA diperkaya pada tumor yang resisten terhadap penghambat pos pemeriksaan di seluruh jenis kanker. Penyakit ini juga umum terjadi pada kanker kolorektal yang tidak dapat diperbaiki karena ketidaksesuaian, dimana penyakit ini mungkin menumpulkan namun tidak menghilangkan manfaat imunoterapi.

Pengujian untuk cacat presentasi antigen belum merupakan uji klinis rutin, dan keberadaannya merupakan salah satu pertimbangan di antara beberapa cacat dibandingkan sebagai prediktor definitif.

Mengatasi Presentasi Antigen yang Hilang

Ketika MHC kelas I hilang, terapi yang tidak bergantung padanya menjadi alternatif yang logis. Pendekatan berbasis sel pembunuh alami, antibodi bispesifik yang mengarahkan sel T tanpa pembatasan MHC, dan sel CAR T semuanya melewati kerusakan tersebut, dan konjugat obat-antibodi serta kemoterapi tidak terpengaruh olehnya.

Dalam praktiknya, cacat B2M atau HLA yang ditemukan pada pengurutan lebih merupakan konteks dan bukan arahan: hal ini menurunkan manfaat yang diharapkan dari inhibitor pos pemeriksaan namun tidak menutup kemungkinan, karena respons masih terjadi, sebagian melalui mekanisme sel pembunuh alami dan sel T CD4. Pengujian presentasi antigen sebagian besar masih menjadi alat penelitian.

Poin Penting

• ·B2M diperlukan untuk semua tampilan MHC kelas I, sehingga hilangnya B2M membuat sel tumor tidak terlihat oleh sel T CD8.
• ·Hilangnya MHC kelas I juga dapat terjadi melalui cacat jalur TAP, HLA, proteasome, atau interferon.
• ·Cacat B2M dan HLA merupakan mekanisme resistensi yang diketahui terhadap inhibitor pos pemeriksaan.