HLA Hilangnya Heterozigositas: Kehilangan Setengah dari Repertoar Presentasi

Pelarian yang Lebih Halus Daripada Kerugian Total

Mempertahankan satu haplotipe HLA memungkinkan sel tumor mempertahankan beberapa presentasi antigen, menghindari serangan sel pembunuh alami yang mengikuti hilangnya MHC kelas I sepenuhnya, sekaligus menghilangkan kemampuan untuk menyajikan neoantigen apa pun yang terbatas pada alel yang dihapus.

Dalam sebuah penelitian kanker paru-paru, hilangnya HLA heterozigositas terdapat pada sebagian besar tumor dan sering kali bersifat subklonal, yang menunjukkan bahwa hal ini merupakan adaptasi berkelanjutan terhadap tekanan kekebalan tubuh dan bukan hanya kejadian awal saja.

Mengapa Mudah untuk Dilewatkan

Alat penomoran salinan standar kesulitan di lokus HLA karena wilayah tersebut sangat polimorfik dan urutan gen yang berbeda serupa. Algoritme khusus yang menggunakan tipe HLA germline pasien diperlukan untuk mengetahui kehilangan spesifik alel secara andal.

Ini berarti hilangnya heterozigositas HLA dapat terjadi tetapi tidak dilaporkan oleh panel tumor rutin.

Konsekuensi untuk Prediksi Neoantigen

Jalur prediksi neoantigen mengasumsikan tumor dapat menghadirkan peptida pada semua alel HLA seseorang. Jika salah satu haplotipe dihapus, prediksi terhadap alel tersebut menjadi diperdebatkan, dan repertoar tumor yang sebenarnya lebih kecil dari yang terlihat.

Menghitung hilangnya HLA meningkatkan korelasi antara prediksi imunogenisitas dan tekanan kekebalan aktual, namun penyempurnaan ini sebagian besar merupakan teknik penelitian sejauh ini.

Posisinya dalam Praktek

Hilangnya HLA dari heterozigositas tidak diuji dalam onkologi rutin, dan tidak ada pengobatan yang dipilih untuk itu. Nilai utamanya cukup jelas: ini adalah salah satu alasan mengapa tumor dengan prediksi muatan neoantigen yang tinggi dan infiltrasi sel T yang terlihat masih dapat menghindari kekebalan dan gagal dalam penghambat pos pemeriksaan.

Untuk uji coba yang diarahkan pada neoantigen, hal ini lebih penting, karena vaksin atau produk sel T yang ditujukan pada peptida yang dibatasi pada alel yang dihapus akan bersifat inert. Jalur penelitian semakin banyak yang memasukkan seruan HLA spesifik alel untuk alasan ini, dan informasi yang sama membantu menjelaskan mengapa tekanan kekebalan dalam tumor tidak merata.

Poin Penting

• ·Hilangnya heterozigositas HLA menghapus satu haplotipe HLA orang tua, sehingga mempersempit presentasi antigen.
• ·Ia mempertahankan sebagian MHC kelas I, menghindari serangan sel pembunuh alami, dan seringkali bersifat subklonal.
• ·Hal ini memerlukan deteksi khusus dan, jika ada, menyusutkan repertoar neoantigen tumor yang sebenarnya.