ARID1A dan Kompleks SWI/SNF: Remodeling Kromatin pada Kanker

Apa yang Dilakukan SWI/SNF

DNA melilit oktamer histon untuk membentuk nukleosom, yang secara default memblokir akses ke urutan pengatur. Kompleks SWI/SNF menghidrolisis ATP melalui subunit katalitiknya (SMARCA4 atau SMARCA2) untuk memposisikan ulang atau menghilangkan nukleosom pada promotor dan peningkat.

Hal ini menjadikannya penting untuk ekspresi gen spesifik garis keturunan, diferensiasi dan, dalam beberapa konteks, untuk aktivitas program penekan tumor dan perbaikan DNA.

ARID1A sebagai Penekan Tumor

ARID1A adalah subunit pengikat DNA yang membantu menargetkan kompleks ke situs tertentu. Hilangnya fungsi mutasi ARID1A adalah lesi SWI/SNF yang paling umum dan berulang pada sel bening ovarium dan karsinoma endometrioid, kanker endometrium, kanker lambung, kanker kandung kemih, dan kolangiokarsinoma.

Kebanyakan mutasi ARID1A terpotong dan menyebabkan hilangnya protein, yang dapat dideteksi dengan imunohistokimia dan digunakan untuk diagnostik pada beberapa tumor.

Subunit Lain dan Kanker yang Berbeda

Hilangnya SMARCB1 mendefinisikan tumor rhabdoid ganas dan sarkoma epiteloid. Hilangnya SMARCA4 mendorong karsinoma sel kecil tipe hiperkalsemia ovarium dan sebagian dari tumor toraks yang agresif. Kehilangan PBRM1 biasa terjadi pada karsinoma sel ginjal sel bening.

Setiap hilangnya subunit menghasilkan spektrum tumor yang khas, sehingga gen spesifiknya penting.

Kerentanan yang Muncul

Kanker mutan SWI/SNF dapat bergantung pada aktivitas kompleks sisa atau pada jalur kompensasi. Sel yang kekurangan ARID1A menunjukkan sensitivitas terhadap penghambatan ARID1B paralog, terhadap penghambat EZH2, terhadap penghambat PARP dan ATR pada beberapa model, dan perubahan respons terhadap blokade pos pemeriksaan kekebalan.

Tumor yang kekurangan SMARCB1 atau SMARCA4 diobati dengan inhibitor EZH2, dengan tazemetostat disetujui untuk sarkoma epiteloid. Sebagian besar pendekatan lain masih bersifat investigasi.

Catatan Interpretasi

Perubahan subunit SWI/SNF harus diidentifikasi secara spesifik (ARID1A vs SMARCB1 vs SMARCA4 dan seterusnya), karena hubungan tumor dan petunjuk terapi berbeda.

Hilangnya protein subunit oleh imunohistokimia mendukung inaktivasi fungsional, melengkapi pengurutan.

Poin Penting

• ·SWI/SNF (BAF) menggunakan ATP untuk mereposisi nukleosom dan membuka DNA pengatur.
• ·Subunitnya secara kolektif bermutasi pada sekitar 20 persen kanker; Kerugian ARID1A adalah yang paling umum.
• ·Kehilangan subunit yang berbeda (SMARCB1, SMARCA4, PBRM1) menentukan tipe tumor yang berbeda.
• ·Petunjuk mematikan sintetik mencakup EZH2, ARID1B, dan penargetan respons kerusakan DNA, yang sebagian besar bersifat investigasi.