Kehilangan SMARCB1 dan Tumor Rhabdoid

Kanker yang Hampir Tidak Ada Mutasi

Tumor Rhabdoid memiliki salah satu beban mutasi terendah dibandingkan kanker manusia mana pun. Dalam kebanyakan kasus, satu-satunya peristiwa genetik yang berulang adalah hilangnya kedua alel SMARCB1, yang menunjukkan bahwa menonaktifkan satu subunit remodeling kromatin saja sudah cukup untuk mendorong keganasan yang agresif.

Kompleks SWI/SNF menggunakan ATP untuk mereposisi nukleosom dan menjaga agar penambah gen diferensiasi dapat diakses. Tanpa SMARCB1, kompleks ini tidak dapat mempertahankan zat peningkat ini, dan sel-sel berada dalam keadaan proliferatif dan tidak berdiferensiasi.

Sindrom Predisposisi

Sejumlah besar anak-anak dengan tumor rhabdoid membawa varian germline SMARCB1 (atau, jarang, SMARCA4), yang menyebabkan sindrom predisposisi tumor rhabdoid. Anak-anak ini cenderung terlihat lebih muda dan dapat mengembangkan tumor di lebih dari satu lokasi.

Oleh karena itu, pengujian germline direkomendasikan untuk anak-anak yang didiagnosis menderita tumor rhabdoid, dan keluarga yang terkena dampak diberikan konseling dan pengawasan genetik.

Ketergantungan EZH2

Sel yang kekurangan SMARCB1 bergantung pada aktivitas berlawanan dari kompleks PRC2, dan khususnya pada EZH2, untuk mempertahankan keadaan kromatin represifnya. Hubungan sintetik-mematikan ini adalah dasar untuk pengujian inhibitor EZH2 pada tumor rhabdoid dan sarkoma epiteloid defisiensi SMARCB1 terkait, di mana tazemetostat disetujui.

Hilangnya pewarnaan SMARCB1 (INI1) melalui imunohistokimia adalah tes diagnostik standar.

Jalur Pengujian dan Realitas Perawatan

Urutan diagnostiknya adalah hilangnya pewarnaan SMARCB1 (INI1) pada imunohistokimia, konfirmasi hilangnya SMARCB1 biallelic dengan pengurutan atau analisis nomor salinan, dan kemudian pengujian germline untuk mengidentifikasi sindrom predisposisi tumor rhabdoid. Pewarnaan SMARCA4 (BRG1) ditambahkan ketika SMARCB1 dipertahankan tetapi histologinya masih menunjukkan tumor rhabdoid.

Pengobatan standar tetap berupa terapi multimodal yang intensif - pembedahan, kemoterapi dan, bila perlu, radioterapi - karena hasil dengan tazemetostat inhibitor EZH2 sebagai agen tunggal tidak terlalu besar pada tumor rhabdoid khususnya dan lebih baik pada sarkoma epiteloid. Uji coba adalah pengujian tazemetostat dalam kombinasi dan di awal kursus.

Poin Penting

• ·Tumor Rhabdoid terutama didorong oleh hilangnya SMARCB1 biallelik dalam genom yang hampir tidak terdengar.
• ·Varian Germline SMARCB1 menyebabkan sindrom predisposisi, sehingga pengujian germline disarankan.
• ·Hilangnya SMARCB1 menciptakan ketergantungan EZH2 yang dieksploitasi oleh inhibitor EZH2 pada tumor terkait.