SETD2: Metilasi, Transkripsi dan Perbaikan H3K36

Satu Nilai, Beberapa Pekerjaan

H3K36me3 ditempatkan oleh SETD2 saat RNA polimerase II bergerak melalui gen. Tanda tersebut dibaca oleh protein yang mengatur penyambungan kotranskripsional, menekan transkripsi palsu dari dalam badan gen, dan merekrut mesin perbaikan ketidakcocokan serta faktor-faktor yang mendorong rekombinasi homolog.

Karena menyangkut transkripsi dan perbaikan, hilangnya SETD2 secara menyeluruh memiliki efek pleiotropik: perubahan penyambungan, fenotip mutator ringan, dan perubahan waktu replikasi.

Karsinoma Sel Ginjal Sel Bening

SETD2 berada pada kromosom 3p bersama VHL, PBRM1 dan BAP1. Wilayah 3p hilang pada awal sebagian besar karsinoma sel ginjal sel jernih, dan serangan kedua kemudian menonaktifkan alel SETD2 yang tersisa pada sebagian kecil kasus.

Hilangnya SETD2 dalam keadaan ini telah dikaitkan dengan gambaran penyakit yang lebih agresif di beberapa seri, dan kerja mekanistik menghubungkannya dengan aktivasi sinyal Wnt/beta-catenin di antara jalur lainnya.

Interpretasi

Perubahan SETD2 dilaporkan sebagai temuan tumor; tidak ada sindrom kanker germline dan tidak ada terapi bertarget yang disetujui. Nilai utamanya saat ini adalah sebagai bagian dari potret molekuler tumor ginjal atau tumor lainnya.

Seperti gen kromatin besar lainnya, membedakan pengemudi yang memotong mutasi dari penumpang memerlukan konteks klinis dan genom.

Konteks Kanker Ginjal dan Arah Penelitian

Pada karsinoma sel ginjal sel bening, SETD2 adalah salah satu kelompok gen kromatin kromosom-3p — dengan VHL, PBRM1 dan BAP1 — yang kombinasinya membentuk perilaku tumor. Hilangnya SETD2 bersamaan dengan hilangnya BAP1 telah dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk pada beberapa penelitian, itulah sebabnya gen-gen ini dilaporkan bersamaan pada panel tumor ginjal bahkan tanpa obat yang ditargetkan.

Arah penelitian termasuk mengeksploitasi cacat rekombinasi homolog ringan dan perbaikan ketidakcocokan yang terjadi setelah hilangnya H3K36me3, dan menargetkan perubahan metabolisme dan pensinyalan Wnt yang dijelaskan dalam model SETD2-null. Tidak ada satu pun yang diterjemahkan menjadi terapi yang disetujui.

Poin Penting

• ·SETD2 adalah satu-satunya penulis H3K36me3, yang menghubungkan pemanjangan transkripsi dengan penyambungan dan perbaikan DNA.
• ·Letaknya bersama dengan VHL, PBRM1 dan BAP1 pada kromosom 3p dan hilang dalam subset kanker ginjal sel bening.
• ·Status SETD2 saat ini bersifat deskriptif, tanpa sindrom germline atau pengobatan bertarget yang disetujui.