Jalur PI3K/AKT/mTOR mengintegrasikan sinyal faktor pertumbuhan, nutrisi dan energi untuk mengatur kelangsungan hidup sel, pertumbuhan dan metabolisme. Kanker dapat meningkatkan keluaran jalur pada node yang berbeda: mutasi hotspot PIK3CA dapat mengaktifkan subunit katalitik p110α, kehilangan PTEN dapat mengurangi penghilangan sinyal lipid PIP3, AKT1 E17K dapat mengubah rekrutmen membran, dan perubahan reseptor atau RAS dapat memberikan masukan hulu. Peristiwa-peristiwa ini sebagian menyatu, namun tidak dapat dipertukarkan secara biologis atau klinis.
Aktivasi RTK merekrut heterodimer PI3Kα (p110α–p85) ke membran, di mana p110α memfosforilasi PIP2→PIP3. PTEN melawan reaksi ini dengan mendefosforilasi PIP3→PIP2. PIP3 merekrut AKT melalui domain PH-nya; PDK1 memfosforilasi AKT Thr308 dan mTORC2 memfosforilasi Ser473 untuk aktivasi AKT penuh. AKT kemudian memfosforilasi >100 substrat — termasuk TSC2 (mengaktifkan mTORC1), MDM2 (menurunkan p53), BAD (memblokir apoptosis), dan GSK3β (menstabilkan MYC) — menciptakan hubungan proliferasi dan kelangsungan hidup yang sentral.
Aktivasi RTK merekrut heterodimer PI3Kα (p110α–p85) ke membran, di mana p110α memfosforilasi PIP2→PIP3. PTEN melawan reaksi ini dengan mendefosforilasi PIP3→PIP2. PIP3 merekrut AKT melalui domain PH-nya; PDK1 memfosforilasi AKT Thr308 dan mTORC2 memfosforilasi Ser473 untuk aktivasi AKT penuh. AKT kemudian memfosforilasi >100 substrat — termasuk TSC2 (mengaktifkan mTORC1), MDM2 (menurunkan p53), BAD (memblokir apoptosis), dan GSK3β (menstabilkan MYC) — menciptakan hubungan proliferasi dan kelangsungan hidup yang sentral.
Jalur PI3K / AKT / mTOR
P110α yang terlokalisasi membran mengkatalisis fosforilasi PIP2→PIP3 pada posisi D3. PTEN mengatasi hal ini dengan melakukan defosforilasi PIP3→PIP2. Tingkat PIP3 yang stabil mencerminkan keseimbangan dinamis antara aktivitas PI3K dan PTEN — terganggu oleh mutasi PIK3CA atau hilangnya PTEN.
Inaktivasi TSC2 yang dimediasi AKT memungkinkan RHEB-GTP mengaktifkan mTORC1 pada permukaan lisosom. mTORC1 memfosforilasi S6K1 (Thr389) dan 4EBP1 (banyak situs), mendorong biogenesis ribosom dan terjemahan mRNA pemacu pertumbuhan yang bergantung pada topi.
S6K1 diaktifkan oleh mTORC1 memfosforilasi IRS-1 pada residu serin penghambat, mengurangi reseptor insulin→sinyal PI3K. Umpan balik negatif ini membatasi amplitudo jalur tetapi secara paradoks mengaktifkan AKT ketika mTORC1 diblokir oleh rapamycin/everolimus - dasar mekanistik untuk aktivasi AKT kompensasi pada inhibitor mTOR.
Mutasi PIK3CA terjadi pada ~30% kanker payudara HR+ dan merupakan perubahan onkogenik paling umum yang dapat ditindaklanjuti pada penyakit ini. Hilangnya PTEN mempengaruhi ~30% glioblastoma dan kanker prostat. Jalur ini mendorong kanker melalui empat mekanisme inti: resistensi apoptosis yang dimediasi AKT (fosforilasi BAD), sintesis dan proliferasi protein yang didorong oleh mTORC1, penekanan p53 yang dimediasi MDM2, dan penghambatan FOXO3a yang mencegah ekspresi gen pro-apoptosis.
Alpelisib (PI3Kα inhibitor) + fulvestrant disetujui untuk kanker payudara HR+/HER2− mutan PIK3CA. Capivasertib (pan-AKT inhibitor) + fulvestrant disetujui untuk kanker payudara HR+ yang diubah dengan AKT1/PIK3CA/PTEN. Everolimus (inhibitor mTORC1) disetujui untuk RCC, kanker payudara, dan NET pankreas tetapi menyebabkan aktivasi AKT paradoks melalui bantuan umpan balik IRS-1. Inhibitor PI3K/mTOR ganda (gedatolisib) bertujuan untuk memblokir kedua lengan secara bersamaan.
Mengapa penghambatan mTOR dengan everolimus mengaktifkan AKT secara paradoks?
mTORC1 → S6K1 → IRS-1 menciptakan putaran umpan balik negatif: S6K1 memfosforilasi IRS-1 pada serin penghambat, mengurangi rekrutmen PI3K ke reseptor insulin. Ketika everolimus memblokir mTORC1/S6K1, umpan balik ini dihilangkan, memungkinkan pensinyalan PI3K→AKT yang lebih kuat. Hasilnya adalah fosforilasi AKT Thr308 dan aktivasi FOXO3a — berpotensi menentang efek antiproliferatif dari penghambatan mTOR.
Apa yang membedakan alpelisib dengan inhibitor pan-PI3K?
Alpelisib (BYL719) secara selektif menghambat PI3Kα (p110α), isoform yang dikodekan oleh PIK3CA. Inhibitor Pan-PI3K yang juga memblokir PI3Kδ (diperkaya limfosit) menyebabkan penekanan kekebalan dan kolitis yang membatasi dosis. Selektivitas PI3Kα Alpelisib mengurangi toksisitas imunologis sekaligus menargetkan isoform spesifik yang bermutasi pada kanker payudara — dasar untuk indeks terapeutik superiornya pada penyakit mutan PIK3CA.
Bandingkan mutasi hotspot PIK3CA, kehilangan PTEN dan AKT1 E17K: di mana masing-masing bertindak, pengujian apa yang dideteksi dan mengapa biomarker tidak dapat dipertukarkan.
Panduan lengkap tentang sumbu sinyal PI3K/AKT/mTOR — jalur yang paling sering diubah pada kanker manusia — termasuk mutasi PIK3CA, hilangnya PTEN, dan inhibitor yang disetujui.
Pahami bagaimana gen penekan tumor — termasuk TP53, BRCA1, PTEN, dan RB1 — bertindak sebagai rem genom, dan apa yang terjadi jika gen tersebut hilang akibat kanker.
Pahami mutasi EGFR yang membuat peka pada NSCLC, bagaimana pengujian molekuler diinterpretasikan, dan bagaimana amplifikasi T790M, C797S, MET, dan mekanisme resistensi lainnya berbeda.
Bagaimana amplifikasi gen HER2 mendorong pensinyalan reseptor konstitutif, bagaimana trastuzumab dan konjugat obat-antibodi mengeksploitasi ekspresi berlebih HER2, dan memunculkan strategi pengobatan rendah HER2.
Regulator Apoptosis
Apoptosis — kematian sel terprogram — adalah mekanisme penekan tumor utama pada sel, menghilangkan sel-sel yang tidak dapat diperbaiki lagi.…
Jalur Pensinyalan EGFR–KRAS–BRAF–MEK–ERK pada Kanker
Jalur pensinyalan EGFR mengubah pengikatan EGF ekstraseluler menjadi sinyal proliferasi dan kelangsungan hidup intraseluler melalui…
Tumor Angiogenesis
Ketika tumor padat membesar, batas difusi menciptakan daerah hipoksia dan tekanan nutrisi. Banyak tumor merespons dengan peningkatan…
Gen Pengaturan Siklus Sel
Pembelahan sel diatur oleh osilator biokimia yang dibangun dari kinase yang bergantung pada siklin (CDK) dan regulasi siklinnya…
Perbaikan Rekombinasi Homolog
Rekombinasi homolog (HR) memperbaiki kerusakan untai ganda DNA terutama pada S/G2, ketika kromatid saudara tersedia…
Jalur Pensinyalan RAS/MAPK
Kaskade RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) adalah salah satu jalur pensinyalan proliferasi paling kuno dan terpelihara pada eukariota…