Jalur PI3K/AKT/mTOR dalam Kanker

Aktivasi PI3K dan Pembuatan PIP3

Keluarga PI3K terdiri dari tiga kelas; pada kanker, PI3K kelas IA - heterodimer dari subunit katalitik p110 (α, β, atau δ) dan subunit pengatur p85 - adalah yang paling penting. PI3Kα (p110α, dikodekan oleh PIK3CA) adalah isoform yang paling sering bermutasi pada kanker. Dalam pensinyalan normal, RTK teraktivasi merekrut PI3Kα menjadi motif fosfotyrosin melalui domain p85 SH2, menghilangkan penghambatan p110α yang dimediasi p85. P110α yang dilepaskan mengkatalisis fosforilasi PIP2 menjadi PIP3 pada selebaran bagian dalam membran plasma.

PTEN adalah penangkal lipid fosfatase, mengubah PIP3 kembali menjadi PIP2. Aktivasi hotspot PIK3CA dapat meningkatkan produksi PIP3, sedangkan hilangnya PTEN secara menyeluruh dapat mengurangi penghapusannya. Efeknya bergantung pada varian, keadaan alel, ekspresi protein, dan umpan balik; satu temuan tidak secara otomatis digambarkan sebagai aktivasi konstitutif yang tidak dapat diubah.

Aktivasi AKT dan 100+ Substratnya

PIP3 merekrut AKT melalui domain homologi pleckstrinnya. Fosforilasi PDK1 di Thr308 dan fosforilasi terkait mTORC2 di Ser473 berkontribusi terhadap aktivasi, dengan efek kuantitatif bergantung pada isoform, substrat, dan konteks. Persentase tetap dari aktivitas maksimal tidak dapat dipindahkan ke seluruh pengujian.

AKT memfosforilasi banyak substrat yang terlibat dalam kelangsungan hidup, metabolisme dan pertumbuhan, termasuk TSC2, faktor keluarga FOXO, GSK3 dan BAD. Hasil akhirnya bergantung pada jenis sel, waktu, dan jalur paralel, bukan pada satu program universal yang menjadi ciri khas kanker.

Kompleks mTOR dan Kontrol Translasi

mTOR membentuk dua kompleks yang berbeda secara fungsional: mTORC1 (dengan RAPTOR, mLST8, PRAS40, DEPTOR) menggerakkan biosintesis anabolik, dan mTORC2 (dengan RICTOR, mSin1, mLST8) mengaktifkan AKT dan mengatur sitoskeleton. mTORC1 mengintegrasikan sinyal dari faktor pertumbuhan (melalui AKT-TSC2-RHEB), asam amino (jalur lisosom RAG GTPase-Ragulator), dan energi seluler (oposisi AMPK). Ketika semua kondisi terpenuhi, mTORC1 memfosforilasi S6K1 (Thr389) dan 4EBP1 di beberapa lokasi, melepaskan eIF4E dari penghambatan dan mendorong terjemahan mRNA pemacu pertumbuhan yang bergantung pada batas.

Umpan balik yang bergantung pada S6K dapat mengurangi sinyal substrat-reseptor insulin hulu. Menghambat mTORC1 dapat menghilangkan umpan balik ini dan meningkatkan pembacaan upstream atau AKT yang dipilih di beberapa model. Ini adalah salah satu dari beberapa mekanisme resistensi dan tidak membuktikan bahwa penghambatan ganda yang lebih luas akan lebih efektif atau dapat ditoleransi.

Inhibitor dan Seleksi Biomarker

Agen yang diarahkan PI3K-, AKT- dan mTOR menghambat node yang berbeda dan telah dipelajari pada populasi yang ditentukan oleh biomarker berbeda. SOLAR-1 dan CAPItello-291 adalah contoh penting, namun definisi kelayakan, mitra endokrin, dan titik akhir mereka tidak boleh digabungkan menjadi satu klaim yang mencakup seluruh jalur. Indikasi terkini dan persyaratan tes pendamping harus diverifikasi berdasarkan label yang berlaku saat ini.

Poin Penting

• ·PIK3CA menghasilkan PIP3 dan PTEN menghapusnya; peristiwa pengaktifan dan hilangnya fungsi mengubah sisi berlawanan dari keseimbangan sinyal lipid ini.
• ·Fosforilasi terkait PDK1 dan mTORC2 berkontribusi pada aktivasi AKT, yang kemudian mengubah jaringan substrat yang luas dan bergantung pada konteks.
• ·Hilangnya umpan balik S6K-IRS adalah salah satu kemungkinan konsekuensi dari penghambatan mTORC1, bukan satu-satunya penjelasan untuk respons yang terbatas.
• ·Uji coba inhibitor PI3K dan AKT bertingkat biomarker menggunakan daftar perubahan dan konteks penyakit yang berbeda; satu definisi tidak dapat digantikan dengan definisi lain.
• ·Jalur ini bersinggungan dengan reseptor dan sinyal RAS pada banyak jenis kanker, namun prevalensi dan ketergantungan perubahan bervariasi menurut jenis tumor.