Metabolisme Glutamin pada Kanker

Apa yang Disediakan Glutamin

Glutaminase mengubah glutamin menjadi glutamat, yang kemudian diubah menjadi alfa-ketoglutarat, suatu zat antara yang mengisi kembali siklus TCA (anaplerosis) ketika zat antara lainnya dikeringkan untuk biosintesis. Hal ini membuat siklus terus berputar untuk memasok sitrat untuk sintesis lipid dan prekursor asam amino non-esensial.

Nitrogen yang dilepaskan juga memberi makan sintesis nukleotida dan heksosamin, dan karbon yang berasal dari glutamin mendukung produksi glutathione, membantu sel mengelola stres oksidatif.

Apa yang Mendorong Ketergantungan

MYC adalah pendorong kuat penyerapan glutamin dan ekspresi glutaminase, sehingga tumor yang diperkuat MYC sering kali merupakan tumor yang paling bergantung pada glutamin. Efek Warburg berkontribusi secara tidak langsung: ketika karbon glukosa dialihkan dari oksidasi penuh, glutamin mengambil alih sebagai sumber anaplerotik utama.

Tidak semua tumor bergantung pada glutamin, dan ketergantungan dapat berubah seiring dengan lingkungan mikro, sehingga kerentanan ini bersifat spesifik konteks dan bukan kerentanan universal.

Menargetkannya

Inhibitor glutaminase seperti telaglenastat telah diuji pada karsinoma sel ginjal dan kanker lainnya. Aktivitas sebagai agen tunggal masih terbatas, sebagian karena sel mengubah rute metabolisme ketika salah satu jalur terhambat, dan pengembangan terfokus pada kombinasi.

Produk antagonis glutamin yang lebih luas juga sedang diuji coba, termasuk pengaruhnya terhadap lingkungan mikro imun. Tidak ada satupun yang merupakan terapi kanker yang mapan.

Interpretasi dan Sudut Kekebalan Tubuh

Ketergantungan glutamin bukanlah sesuatu yang dilaporkan dalam laporan molekuler rutin, dan tidak ada tes pendamping. Amplifikasi MYC adalah proksi terdekat yang tersedia untuk tumor yang kemungkinan besar mengandung glutamin, dan bahkan ketergantungan tidak dijamin.

Alasan baru yang menarik adalah imunometabolik: sel T juga membutuhkan glutamin, sehingga antagonis glutamin yang luas dapat mengatasi kedua cara tersebut. Obat-obatan yang direkayasa untuk terkonsentrasi pada jaringan tumor telah menunjukkan, dalam beberapa model, bahwa membuat tumor kelaparan sementara sel T relatif sedikit dapat meningkatkan kekebalan anti-tumor. Apakah ini diterjemahkan sedang diuji.

Poin Penting

• ·Glutamin mengisi ulang siklus TCA dan menyumbangkan nitrogen untuk sintesis nukleotida dan asam amino.
• ·Tumor yang dipicu oleh MYC sering kali merupakan tumor yang paling bergantung pada glutamin.
• ·Inhibitor glutaminase telah menunjukkan aktivitas agen tunggal yang terbatas dan sedang diuji dalam kombinasi.