Penghapusan MTAP dan PRMT5: Kematian Sintetis Metabolik

Rangkaian Peristiwa

MTAP adalah enzim dalam jalur penyelamatan metionin. Ketika MTAP hilang, substrat methylthioadenosine (MTA) menumpuk di dalam sel. MTA adalah penghambat parsial PRMT5, suatu arginin metiltransferase, sehingga sel-sel yang dihapus MTAP berjalan dengan aktivitas PRMT5 yang sudah ditekan sebagian.

Hal ini membuat mereka hanya mempunyai sedikit cadangan. Obat yang menghambat PRMT5 selanjutnya mendorong sel-sel ini di bawah ambang batas yang dibutuhkan, sementara sel dengan MTAP utuh dan tingkat MTA normal relatif terhindar.

Inhibitor Koperasi MTA

Inhibitor PRMT5 generasi pertama memblokir enzim di semua sel dan dibatasi oleh toksisitas pada jaringan normal. Senyawa yang lebih baru dirancang untuk mengikat PRMT5 hanya ketika MTA juga terikat, sehingga mereka bertindak secara istimewa di lingkungan tumor yang terhapuskan MTAP yang tinggi MTA.

Beberapa agen tersebut sedang dalam uji klinis pada tumor padat yang dihilangkan MTAP, dengan bukti aktivitas awal. Mereka masih dalam tahap investigasi, dan status MTAP harus dikonfirmasi untuk mengidentifikasi kandidat.

Pertimbangan Pengujian

Kehilangan MTAP dapat dideteksi sebagai penghapusan homozigot pada panel pengurutan generasi berikutnya atau disimpulkan dari hilangnya protein MTAP melalui imunohistokimia, yang sering digunakan sebagai pengganti. Keduanya tidak selalu akur.

Karena MTAP dan CDKN2A biasanya dihapus bersama, hasil kehilangan MTAP umumnya juga menyiratkan hilangnya CDKN2A dan konsekuensi siklus selnya.

Mengapa Contoh Ini Penting

Penghapusan MTAP adalah salah satu kejadian paling umum yang dapat ditargetkan pada kanker, terjadi pada sekitar 10 hingga 15 persen tumor secara keseluruhan dan diperkaya dengan glioblastoma, mesothelioma, serta kanker pankreas dan kandung kemih. Tidak seperti kebanyakan ide sintetis yang mematikan, ide ini hadir dengan biomarker sederhana yang sudah tersedia – penghapusan homozigot yang terlihat pada panel standar – sehingga pemilihan pasien menjadi mudah.

Desain koperasi MTA juga merupakan template. Hal ini menunjukkan bagaimana metabolit yang terakumulasi karena penghapusan dapat memberikan selektivitas obat pada tumor yang tidak akan dimiliki sebelumnya, sebuah pendekatan yang sekarang diterapkan pada target lain. Sebagai sebuah laporan, panggilan kerugian MTAP patut dicatat sebagai tanda kelayakan uji coba meskipun belum ada inhibitor PRMT5 kooperatif MTA yang disetujui.

Poin Penting

• ·Penghapusan MTAP meningkatkan MTA intraseluler, yang sebagian menghambat PRMT5 dan menciptakan ketergantungan.
• ·Inhibitor PRMT5 kooperatif MTA menargetkan sel yang dihapus MTAP sambil menyisakan jaringan normal.
• ·Status MTAP, melalui pengurutan atau imunohistokimia, mengidentifikasi kandidat dan biasanya menunjukkan hilangnya CDKN2A.