Ketika tumor padat membesar, batas difusi menciptakan daerah hipoksia dan tekanan nutrisi. Banyak tumor merespons dengan meningkatkan sinyal pro-angiogenik, merekrut dan merombak pembuluh darah, atau mengkooptasi pembuluh darah yang sudah ada. 'Peralihan angiogenik' menggambarkan pergeseran ke arah aktivitas yang meningkatkan pembuluh darah, namun biologi vaskular bervariasi antar jenis tumor. Obat-obatan yang diarahkan oleh VEGF dan VEGFR dimasukkan ke dalam rejimen berlabel yang dipilih daripada mewakili satu standar universal untuk seluruh kanker.
Hipoksia tumor — yang tidak dapat dihindari karena sel yang membelah dengan cepat melebihi pasokan oksigennya — menstabilkan HIF-1α dengan menghambat enzim PHD yang biasanya menandakan degradasi proteasomal yang dimediasi VHL. HIF-1α yang distabilkan menggerakkan transkripsi VEGFA dari promotor yang mengandung HRE. VEGFA165 yang disekresikan mengikat VEGFR2 pada sel endotel yang berdekatan, mengaktifkan kaskade PLCγ/PKC (proliferasi endotel), PI3K/AKT (kelangsungan hidup), dan SRC/FAK (permeabilitas dan migrasi). Bersama-sama hal ini mendorong spesifikasi sel ujung, proliferasi sel tangkai, dan pembentukan lumen – menciptakan saluran pembuluh darah baru yang meringankan hipoksia dan memasok nutrisi untuk pertumbuhan tumor lebih lanjut.
Hipoksia tumor — yang tidak dapat dihindari karena sel yang membelah dengan cepat melebihi pasokan oksigennya — menstabilkan HIF-1α dengan menghambat enzim PHD yang biasanya menandakan degradasi proteasomal yang dimediasi VHL. HIF-1α yang distabilkan menggerakkan transkripsi VEGFA dari promotor yang mengandung HRE. VEGFA165 yang disekresikan mengikat VEGFR2 pada sel endotel yang berdekatan, mengaktifkan kaskade PLCγ/PKC (proliferasi endotel), PI3K/AKT (kelangsungan hidup), dan SRC/FAK (permeabilitas dan migrasi). Bersama-sama hal ini mendorong spesifikasi sel ujung, proliferasi sel tangkai, dan pembentukan lumen – menciptakan saluran pembuluh darah baru yang meringankan hipoksia dan memasok nutrisi untuk pertumbuhan tumor lebih lanjut.
Sel tumor yang membelah dengan cepat menciptakan kantong hipoksia (<1% O2). Hipoksia menghambat enzim PHD (yang membutuhkan O2 untuk katalisis), mencegah hidroksilasi Pro402/564 HIF-1α. Tanpa hidroksilasi, VHL tidak dapat mengoksidasi HIF-1α di mana-mana — VHL menjadi stabil, terakumulasi, dan bertranslokasi ke nukleus.
VEGFA165 yang disekresikan mengikat domain ekstraseluler VEGFR2 (KDR), menginduksi homodimerisasi reseptor dan autofosforilasi di Tyr1054/1059 (loop aktivasi) dan Tyr1175 (docking PLCγ/Shb). VEGFR1 (FLT1) bertindak terutama sebagai umpan untuk menyempurnakan bioavailabilitas VEGFA.
Gradien VEGFA yang tinggi secara istimewa mengaktifkan pensinyalan DLL4/Notch di 'sel ujung' endotel terkemuka, yang memperluas filopodia yang dipandu oleh gradien VEGFA. DLL4-Notch di sel ujung menekan ekspresi VEGFR2 di 'sel tangkai' di dekatnya, menerapkan hierarki ujung/tangkai untuk memastikan pertumbuhan pembuluh yang terarah dan terkendali.
Aktivasi SRC yang dimediasi VEGFR2 melonggarkan sambungan patuh VE-cadherin (permeabilitas pembuluh darah), memungkinkan migrasi sel endotel. Sel tangkai berkembang biak untuk memperluas tunas di belakang ujungnya. Pembentukan lumen terjadi melalui mekanisme pengosongan sel atau pengosongan tali pusat. PDGFB yang disekresikan oleh sel endotel merekrut perisit untuk stabilisasi pembuluh darah.
Hilangnya VHL biallelik pada karsinoma sel ginjal sel jernih mencegah degradasi subunit HIF-α yang bergantung pada oksigen, mempertahankan program transkripsi seperti hipoksia pada normoksia. HIF-2α sangat penting dalam penyakit ini. Ketergantungan vaskular yang diakibatkannya membantu menjelaskan aktivitas strategi yang diarahkan pada HIF-2α-, VEGF- dan VEGFR, namun responsnya tidak seragam dan bergantung pada rejimen dan pengaturan penyakit.
Angiogenesis adalah persyaratan yang hampir universal untuk pertumbuhan tumor padat di luar mikrometastasis. Struktur pembuluh darah tumor menyimpang – berliku-liku, bocor, perfusi buruk – menciptakan hipoksia yang mendorong produksi VEGF lebih lanjut (umpan balik positif). Regimen yang mengandung bevacizumab meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada kanker kolorektal (bevacizumab + FOLFOX/FOLFIRI) dan kelangsungan hidup bebas perkembangan pada kanker ovarium, NSCLC, dan kanker serviks.
Bevacizumab (antibodi monoklonal anti-VEGFA) menormalkan pembuluh darah tumor, meningkatkan penghantaran obat dan mengurangi edema (khususnya pada GBM). TKI VEGFR (sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib) menargetkan sinyal VEGFR intraseluler dan disetujui untuk RCC, HCC, dan kanker tiroid. Belzutifan (HIF-2α inhibitor) disetujui untuk tumor terkait penyakit VHL. Mekanisme resistensi termasuk FGF2, PDGF, angiopoietin-2 sebagai sinyal angiogenik yang tidak bergantung pada VEGF.
Apa yang dimaksud dengan saklar angiogenik?
Peralihan angiogenik adalah transisi dari keadaan tumor avaskular ke keadaan tumor vaskularisasi, yang ditandai dengan ketidakseimbangan antara sinyal pro-angiogenik (VEGFA, FGF2, angiopoietin) dan anti-angiogenik (trombospondin-1, endostatin, angiostatin) yang mendukung neovaskularisasi. Biasanya terjadi pada ukuran tumor 1-2 mm dan menandai transisi penting dalam perkembangan tumor menuju kompetensi metastasis.
Mengapa terapi anti-VEGF gagal seiring berjalannya waktu?
Resistensi terhadap terapi anti-VEGF muncul melalui berbagai mekanisme: peningkatan regulasi faktor angiogenik alternatif (FGF2, PDGF, angiopoietin-1/2, EGF) yang mendorong angiogenesis tidak bergantung pada VEGFA; kooptasi pembuluh darah (tumor tumbuh di sepanjang pembuluh darah yang sudah ada tanpa neoangiogenesis); peningkatan cakupan perisit membuat pembuluh darah tidak terlalu bergantung pada VEGFA; dan pemilihan populasi sel tumor yang toleran terhadap hipoksia.
Bagaimana hipoksia tumor menstabilkan HIF-1α untuk menggerakkan transkripsi VEGFA, bagaimana VEGFA mengaktifkan kaskade sinyal VEGFR2 untuk pertumbuhan pembuluh darah, dan bagaimana bevacizumab dan TKI VEGFR memblokir jalur angiogenik ini.
Pahami bagaimana gen penekan tumor — termasuk TP53, BRCA1, PTEN, dan RB1 — bertindak sebagai rem genom, dan apa yang terjadi jika gen tersebut hilang akibat kanker.
Panduan lengkap tentang sumbu sinyal PI3K/AKT/mTOR — jalur yang paling sering diubah pada kanker manusia — termasuk mutasi PIK3CA, hilangnya PTEN, dan inhibitor yang disetujui.
Bagaimana mTOR mengintegrasikan sinyal pertumbuhan, nutrisi, dan energi untuk mendorong sintesis protein dan menekan autophagy, cara kerja penghambat mTOR, dan mengapa umpan balik AKT yang paradoks membatasi kemanjurannya.
Jalur Sinyal PI3K/AKT/mTOR
Jalur PI3K/AKT/mTOR mengintegrasikan sinyal faktor pertumbuhan, nutrisi dan energi untuk mengatur kelangsungan hidup sel, pertumbuhan dan saya…
Regulator Apoptosis
Apoptosis — kematian sel terprogram — adalah mekanisme penekan tumor utama pada sel, menghilangkan sel-sel yang tidak dapat diperbaiki lagi.…
Gen Pengaturan Siklus Sel
Pembelahan sel diatur oleh osilator biokimia yang dibangun dari kinase yang bergantung pada siklin (CDK) dan regulasi siklinnya…
Jalur Pensinyalan EGFR–KRAS–BRAF–MEK–ERK pada Kanker
Jalur pensinyalan EGFR mengubah pengikatan EGF ekstraseluler menjadi sinyal proliferasi dan kelangsungan hidup intraseluler melalui…
Faktor Transkripsi Onkogen
Faktor transkripsi adalah protein yang mengikat rangkaian pengatur DNA dan mengontrol ekspresi gen target. Ketika m…
Gen Respons Kerusakan DNA
Setiap sel manusia mengalami sekitar 70.000 peristiwa kerusakan DNA per hari, mulai dari oksidasi basa dan replikasi hingga…